ProQR maakt eerste resultaten bekend van STELLAR

Vorig jaar is ProQR Therapeutics gestart met het testen van QR-421a in een fase 1/2 klinische trial. In deze trial is QR-421a getest op veiligheid en effectiviteit bij Usher en niet-syndromale RP patienten met mutaties in exon 13 van het USH2A gen. Deze trial heeft de naam Stellar gekregen waarvoor vandaag de eerste hoopgevende bevindingen zijn gepresenteerd.

De eerste resultaten van de Stellar trial, opgevolgd tot drie maanden na een enkele intravitreale injectie, laten zien dat QR-421a veilig is en dat het goed verdragen wordt. Geen van de proefpersonen heeft bijwerkingen ervaren die gekoppeld kunnen worden aan de behandeling met QR-421a. Daarnaast laat deze behandeling met QR-421a een vroeg en een bemoedigend bewijs van effectiviteit zien. In twee van de acht behandelde proefpersonen werd in dit korte tijdsbestek van 3 maanden na een enkele dosering met QR-421a een significante verbetering gezien in meerdere vooraf bepaalde uitkomstmaten voor visuele functie. 

Op basis van deze vroege positieve bevindingen zal ProQR de trial voortzetten zoals deze is ontworpen in expertcentra in Noord-Amerika en in enkele geselecteerde Europese landen.

Lees hier het PDF  Interim Findings of QR-421a Phase 1/2 Clinical Trial for Usher Syndrome and nsRP’ (Engelstalig)
Nederlandstalige versie volgt spoedig.

Lees het persbericht van ProQR Announces Positive Findings From an Interim Analysis in the Phase 1/2 trial of QR-421a for Usher Syndrome and Provides Business Update

Een genetisch pleister op maat voor zeer zeldzame mutaties.

Nieuw centrum voor RNA therapie opgericht voor kleine patiëntengroepen.

Wetenschappers en artsen van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Radboudumc zijn gezamenlijk het Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT) gestart. Dit nieuwe virtuele centrum is opgericht met als doel RNA-therapie op maat te ontwikkelen. Een therapie bedoeld voor patiënten met zeldzame genetische aandoeningen waaronder Ushersyndroom.

Dutch Center for RNA Therapeutics
0p 29 februari 2020, de dag van de Zeldzame Ziekten opende het DCRT voor het eerst haar deuren. Het DCRT is het eerste centrum in Europa dat RNA-therapie voor zeer zeldzame ziektes gaat ontwikkelen. Het gaat om genetische ziektes en mutaties die zo zeldzaam zijn dat het voor farmaceutische bedrijven minder interessant is om te investeren in het ontwikkelen van een behandeling. De therapieën zijn erop gericht op de progressiviteit van genetische oog-, hersen- en spierziekten te stoppen of te remmen, door een medicijn lokaal toe te dienen

RNA-therapie voor Ushersyndroom
RNA-therapie, ook wel AON-therapie genoemd, heeft tot doel het genetische defect op RNA-niveau te herstellen, zodat een kleiner, maar deels functioneel Usher-eiwit gemaakt kan worden.
Voor een specifieke mutatie kan een antisense-oligonucleotide ontworpen worden. Antisense-oligonucleotiden, afgekort ASO’s of AON, kunnen beschouwd worden als een “genetische pleister” die de regio van de mutatie afplakt en onzichtbaar maakt. Op die manier wordt de oorzaak van het ontstaan van Ushersyndroom verwijderd, en hopelijk de achteruitgang van het zicht (en mogelijk het gehoor) bij deze groep patiënten gestopt of mogelijk verbeterd.
Erwin van Wijk van het Radboudumc in Nijmegen onderzoekt de therapeutische werking van antisense oligonucleotiden (AON) voor de toekomstige behandeling van Ushersyndroom.
Jennifer Lentz uit New Orleans (LSU School of Medicine, Verenigde Staten) werkt aan de ontwikkeling van een antisense oligonucleotiden (AON) voor patiënten die een specifieke mutatie hebben in het USH1C-gen, de c.216G>A mutatie.

Geen winstoogmerk
Het USH2A gen kent meer dan 500 verschillende mutaties en niet voor alle mutaties is de RNA therapie mogelijk. Voor ongeveer 1/3 van de mensen met mutaties in het USH2A gen zal RNA therapie mogelijk zijn maar sommigen mutaties komen zeer zeldzaam voor. Voor deze hele kleine patiëntengroepen met zeer zeldzame mutaties, wil het nieuwe Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT), op maat gemaakte ‘genetische pleisters’ ontwikkelen.

‘Voor de industrie is het ondoenlijk om medicijnen te maken voor slechts een paar patiënten. Het is de taak van academische ziekenhuizen om er juist voor die groep te zijn’, wetenschapper Anniemiek Aartsma-Rus

Het maken van een ‘genetische pleister’ in eigen huis voor die ene specifieke mutatie, heeft 1 factor die veel tijdwinst oplevert. Er is geen registratie nodig bij de Europese Medicijnen Autoriteit (EMA).
Samen met patiëntenverenigingen en subsidies moet dit centrum doorontwikkeld worden zodat voor alle patiënten met (zeer) zeldzame mutaties in het Usher-gen ook een (betaalbaar) ‘genetische pleister’ beschikbaar komt.

Het DCRT wordt mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van de afdeling Humane Genetica van het LUMC. Het centrum heeft geen winstoogmerk en zal geleid worden door dr. Willeke van Roon-Mom en prof. Annemieke Aartsma-Rus van de afdeling Humane Genetica van het LUMC. Tevens zijn neurologen dr. Erik Niks en prof. Jan Verschuuren,  oogartsen prof. Camiel Boon en prof. Gré Luyten en ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog prof. Henk-Jan Guchelaar betrokken. Vanuit Nijmegen zijn naast dr. Collin ook de genetici prof. Frans Cremers, dr. Susanne Roosing en dr. Alex Garanto, alsmede dr. Erwin van Wijk als onderzoeker van de afdeling KNO, oogarts prof. Carel Hoyng, en KNO-arts dr. Ronald Pennings bij het DCRT betrokken.

STELLAR
ProQR Therapeutics uit Leiden heeft de antisense oligonucleotiden (AON), dat door dr. Erwin van Wijk is ontwikkeld, verder doorontwikkeld tot het medicijn QR 421a en wordt op dit moment getest op effectiviteit en veiligheid in een trial genaamd STELLAR. Dit is een ‘genetische pleister’ voor exon13, de meest voorkomende mutatie binnen het USH2A gen. Binnenkort zullen de eerste resultaten bekend worden gemaakt.
De ‘genetische pleister’ moet beschouwd worden als een medicijn en niet als gen-(vervanging)therapie. Er wordt namelijk geen gen vervangen of gerepareerd. De ‘pleister’ zal herhaaldelijk toegediend moeten worden om blijvend effect te houden op de achteruitgang van het zicht.

‘Mogelijk maak ik mee dat de ziekte te remmen is’

Ivonne Bressers (54) heeft het Usher-syndroom, een aandoening waardoor ze geleidelijk aan doof en blind wordt. Een genezing voor de ziekte is er nog niet. Maar goede zorg kan wel veel opleveren. ‘Als patiënt ben ik steeds verlies aan het incasseren. Het is fijn als er gekeken wordt wat er wél kan.’

‘Op mijn vijfde droeg ik al hoorapparaatjes, als puber raakte ik nachtblind. Op mijn 19e werd retinitis pigmentosa met slechthorendheid gediagnosticeerd, maar pas 25 jaar later kreeg ik via een DNA-test de diagnose Usher-syndroom. Heel bevrijdend. Eindelijk wist ik wat mij mankeerde. Mijn zicht is nu slechts 8 graden waar normale mensen 180 graden zien. Gezichten herken ik niet, ik moet dan iemands stem ook horen. Mijn gehoor is in de loop der jaren zeer verslechterd. Sinds zeven jaar heb ik een cochleair implantaat (CI, een elektronisch hoorimplantaat in het slakkenhuis, red.), inmiddels zijn dat er twee. Een gehoorprobleem compenseer je deels doordat je goed kan zien. Bij Usher werkt dat niet zo. Je hoort slecht, maar kunt ook niet liplezen én je zíet niet waar geluid vandaan komt. Een voorbijrijdende auto mis je zo volledig. Als je slecht hoort, kun je normaal één cochleair implantaat krijgen. Maar hiermee hoor je niet waar geluid vandaan komt, met twee CI’s wel. Mijn KNO-arts Ronald Pennings pikte dat signaal goed op. Ik was de eerste Usher-patiënt met twee CI’s.

Als patiënt ben ik steeds verlies aan het incasseren; ik word doof en blind. Het is fijn als er gekeken wordt wat wél kan. Toen ik een CI kreeg, vond ik het heel moeilijk dat ik mijn resterende gehoor zou kunnen verliezen. Ronald heeft toen een speciale operatie gedaan waarbij mijn resterende gehoor bespaard bleef. Daar ben ik heel blij mee. Nu koppel ik een speakertje aan mijn CI en hoor ik de lage tonen beter. Dat geeft een warmer geluid.

Mijn hele leven hoor ik: je hebt een zeldzame ziekte, er is niets aan te doen. In het Radboudumc zijn er artsen en onderzoekers die zich verdiepen in het Usher-syndroom, iets ertegen doen, dat voelt zo fijn. Vanuit de Stichting Ushersyndroom hebben we – met sponsorlopen, statiegeldacties – 700.000 euro opgehaald. Hiermee financieren we onderzoek naar gentherapie. Mogelijk kan dit het ziektebeloop vertragen of afremmen. En maak ik dat nog mee! Héél spannend.’

‘Gentherapie veelbelovend’
‘Zo’n 800 tot 1.000 mensen in Nederland hebben Usher-syndroom. Binnen ons expertisecentrum kennen we ongeveer 350 Usher-patiënten. Door genetisch onderzoek kan Usher nu op elke leeftijd vastgesteld worden, ook voor het ontstaan van de slechtziendheid. We geven vaak voorlichting aan patiënten en ouders over Usher. Bijvoorbeeld over het dragen van een zonnebril omdat blootstelling aan fel licht de oogproblemen waarschijnlijk versnelt. Patiënten hoeven niet volledig doof te worden, bij ernstig gehoorverlies kunnen we cochleaire implantatie verrichten. Door dit op beide oren te doen, verbeteren we geluidslokalisatie en spraakverstaan in rumoer. We trekken zeer nauw op met Usher-patiënten via Stichting Ushersyndroom en stemmen zo onze zorg en onderzoek op hun behoeftes af. In het lab van Erwin van Wijk ontwikkelen we gentherapieën, mede gefinancierd door Stichting Ushersyndroom. Het doel van deze therapie is om de achteruitgang van het zicht en gehoor te remmen of te stoppen. Dat is veelbelovend. Dit jaar verwachten we de eerste resultaten van een bij ons ontwikkelde gentherapie voor Usher.’
Ronald Pennings, KNO-arts en principal clinician

Radbode #01 2020, personeelsmagazine Radboudumc
Tekst: Gijs Munnichs
Foto: Paul Lagro

Behandeling Ushersyndroom: niet langer angstaanjagende zekerheid dat je doof en blind wordt

Moleculair bioloog Erwin van Wijk en Ivonne Bressers op de tandem.

Patiënten met het Ushersyndroom hadden tot voor kort één zekerheid: dat ze vroeg of laat doof én blind zouden worden. Totdat ze de handen ineen sloegen en geld inzamelden voor onderzoek.  Behandeling en zelfs genezing lijken niet meer onmogelijk. Na 40 jaar is er eindelijk zicht op een behande­ling. 

Ik ga dat meemaken. Hoe geweldig is dát!

Al haar hele leven hoort de Arnhemse Ivonne Bressers (54) dat er niets aan te doen is. Na de diagnose was de boodschap hard en onverbiddelijk: ze zal blind en doof worden. En moeten leren leven met de onvermijdelijke gevolgen van de ziekte waarmee ze geboren is: het syndroom van Usher.
Haar oren doen het sinds een paar jaar niet meer. Ze hoort alleen nog via zogeheten cochleaire implantaten. Haar ogen zien nog maar 9 procent van het beeld van 180 graden dat gezonde ogen zien. De papieren krant leest ze sinds kort niet meer. Alleen door het beeldscherm van computer of laptop te vergroten, kan ze nog teksten tot zich nemen. Nog een paar jaar, dan is ze blind.

Er gloort hoop
Dat laatste was een zekerheid tot 2015. Maar er gloort hoop. En meer dan dat. Bressers: ,,Na 40 jaar is er eindelijk zicht op een behandeling. Ik ga dat meemaken. Hoe geweldig is dát!”
Niet alleen Ivonne, ook de ongeveer duizend andere patiënten in Nederland zijn niet meer te houden. Een doorbraak staat op stapel, zo gonst het eveneens onder de 400.000 lotgenoten wereldwijd. Nota bene met dank aan een ziekenhuis van Nederlandse bodem: het Radboudumc.

Hier is een van de weinige Usher-onderzoeksinstituten ter wereld. Nijmeegse artsen en moleculair biologen gespecialiseerd in knutselen met genen hebben met succes de handen ineengeslagen. Bressers: ,,Komend voorjaar worden de jongste resultaten bekendgemaakt in een wetenschappelijke publicatie. Iedereen rekent op een keerpunt. Het is zó spannend.”

Patiënten bundelen hun krachten
Wat het extra bijzonder maakt: zo ver zou het nooit gekomen zijn als de Nederlandse Usher-patiënten hun krachten niet gebundeld hadden. Alsof het dragen van het Usher-gen op zichzelf al niet erg genoeg is, lijden ze namelijk nog aan een andere euvel. De ziekte is zo zeldzaam dat ze nooit voorrang kregen voor medisch onderzoek. Er was simpelweg geen geld voor.

,,Sinds 2014 zijn we zelf fondsen gaan werven”, legt Ivonne uit waarom dat veranderd is. ,,Opa’s en oma’s hebben overal in het land de Albert Heijns gesmeekt om de maandelijkse statiegeldpot. We hebben benefietwedstrijden georganiseerd. Met de Zevenheuvelenloop hebben we opgeroepen om Usher-onderzoek te sponsoren. Alleen dat al leverde 40.000 euro op.”

Ruim zeven ton
Zodat inmiddels de teller op 7 ton staat. Nog lang niet genoeg. ,,Maar we hebben nu al drie studies kunnen financieren. En de kans is groot dat de eerste succesvolle behandeling daar al bij zit.”
Een ‘simpele’ spuit in oog en oor moet uiteindelijk verlichting geven. Nou ja, wat is simpel? ,,Bij Usher niets. Het is een zeldzame ziekte, wat het al ingewikkeld maakt. Het is ook zoeken naar een speld in een hooiberg. De genetische foutjes die aan de ziekte ten grondslag liggen, zitten op duizenden verschillende plekjes op ons dna.”

Extreem groot gen
Het gen dat codeert voor het eiwit dat zorgt voor blindheid en doofheid, is ook nog eens extreem groot. Moleculair bioloog Erwin van Wijk van het Radboudumc legt uit waarom dat het vinden van een geneesmiddel nóg lastiger maakt. ,,Het defecte gen zal feitelijk vervangen moeten worden door een nieuwe, gezonde kopie. Een ander eiwit dat zich na inspuiten nestelt op de juiste plek. Daarvoor heb je een transportmiddel nodig, zeg maar een vrachtwagentje met laadbak. Omdat het betreffende gen zo immens groot is, past het zelfs niet in de allergrootst mogelijke laadbak die er bestaat.”

Toch is dat nu gelukt. ,,We hebben kunstmatig geselecteerde stukjes van het gen verwijderd zodat er een kleinere variant van het gen overblijft, een zogenaamd ‘mini-gen’. Alsof je in een kookboek alleen de recepten die je gebruikt overhoudt, de rest heb je eruit gescheurd. De grote uitdaging is om ervoor te zorgen dat dit verkleinde gen voldoende functioneel blijft.”

Tropisch zoetwatervisjes
Zekerheid of de missie slaagt, komt pas nadat er wetenschappelijk onderzoek is uitgevoerd met zebravissen. Het oog van dit tropische zoetwatervisje lijkt voor wat betreft opbouw en functioneren erg op dat van de mens. Zebravissen waarin de Usher-genen zijn uitgeschakeld zijn, net als Usher-patiënten, slechtziend.

Mochten de minigenen in staat zijn om het zicht van de zebravissen te verbeteren, dan betekent dit niet dat al meteen ook patiënten met het syndroom van Usher deze behandeling krijgen. Usher-arts Ronald Pennings van het Radboudumc: ,,Er zullen eerst nog allerlei aanvullende onderzoeken gedaan moeten worden om de veiligheid en effectiviteit van de behandeling aan te tonen. We kunnen en mogen niets aan het toeval overlaten.”
Mocht het zover komen, dan weet Bressers zeker dat ze zich als een van de eersten zal aanmelden. Veel te verliezen heeft ze niet. ,,Ik zie nog maar 9 procent. Ze testen altijd één oog met het echte middel. In het andere oog wordt een placebo ingespoten. Zo kun je het effect perfect meten. Mislukt het, dan zie ik altijd nog voor de helft van wat ik nu zie.”

Nog geen behandeling
Pennings is optimistisch over de slagingskansen, maar waarschuwt wel dat het nog een tijdje kan duren. ,,Ik schat dat het nog wel tot 2025 duurt voordat we een deel van de mensen met Ushersyndroom kunnen behandelen. Dan zal het doel ‘remmen’ of ‘stoppen van de achteruitgang’ zijn. Nog geen genezing.”

Bressers doet wat ze al haar hele leven doet: optimistisch blijven en geloven dat ze haar gezichtsvermogen nooit helemaal zal verliezen. Het doembeeld van volledige blindheid laat ze niet toe. ,,Ik wil niet wegzakken in angst daarvoor. Verlies heb ik altijd kunnen incasseren en omzetten in nieuwe mogelijkheden. Dat is me tot nu toe steeds gelukt en zal me over 10 jaar ook nog wel lukken.”
In de tussentijd krijgt ze vooral heel veel energie van haar inzet voor de stichting Ushersyndroom. ,,Mijn drive is dat er een behandeling komt. Dat geeft betekenis aan mijn leven. Het mooie is dat ik daarmee ook nog eens de kans vergroot dat ik genezing zelf nog ga meemaken.”

Het Usher-team van het Radboudumc en Usher-patiënten achterop, een twee-eenheid op de fiets. Links voor dokter Ronald Pennings, tweede van links medisch microbioloog Erwin van Dijk, bij hem achterop Usher-patiënt Ivonne Bressers.

 


Bron: De Gelderlander
Tekst: Frank Hermans
foto: Richard Brusse

Ontwikkeling gentherapie voor groot USH2C-gen

Patiënten met Ushersyndroom en onderzoekers van Radboudumc zetten samen opnieuw de tandem in beweging voor wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom, ditmaal voor type 2C. Na het succesvolle onderzoek USH2A Minigenen, waarvan de resultaten begin 2020 bekend zullen zijn, komt er een vervolg. Stichting Ushersyndroom financiert, met een bijdrage van CUREUsher uit UK/Ierland en de Landelijke Stichting voor Blinden en Slechtzienden (LSBS), het nieuwe onderzoek naar Minigenen voor USH2c. Om deze mijlpaal te vieren verrasten vijf betrokken onderzoekers van het Landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom van het Radboudumc een zelfde aantal patiënten met een rit op de tandem. 

In hun witte jas fietsen hoofdonderzoeker Erwin van Wijk, Erik de Vrieze en KNO-arts Ronald Pennings goedgemutst als co-piloot naar de afgesproken plaats, waarvan alleen voorzitter Ivonne Bressers van Stichting Ushersyndroom in het complot zit. Als in een slinger volgen nog twee halflege tandems met 2 jonge onderzoekers die dagelijks bezig zijn met onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom, een aandoening waardoor 400.000 patiënten wereldwijd langzaam doof én blind worden.
Bij zeldzame ziekten als deze is het contact tussen artsen, onderzoekers en patiënten cruciaal. Patiënten, ouders en naasten stuwen het wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voort met het inzamelen van donaties, het werven van middelen en nauw overleg met artsen en onderzoekers. Door samen op te trekken, komt een behandeling voor progressieve doofblindheid sneller in zicht.

“We zijn onmiskenbaar verbonden als een duo op een tandem; de onderzoeker als co-piloot, de patiënt als stoker.” Erwin van Wijk, hoofdonderzoeker Radboudumc

“De input en kennis die patiënten zelf aandragen, is niet alleen zeer inspirerend voor mij en mijn collega’s, maar brengt ons ook op nieuwe sporen in de ontrafeling van Ushersyndroom. We zijn onmiskenbaar verbonden als een duo op een tandem; de onderzoeker als co-piloot, de patiënt als stoker.” vertelt hoofdonderzoeker Erwin van Wijk van Radboudumc.

Aan tafel in een café zitten vijf Usher patiënten aan de koffie; enkelen met de rug naar het raam. Patiënt Rick Brouwer staat verrast op, als onderzoeker Erwin van Wijk binnen zijn kokervisus verschijnt. Rick is één van de mensen voor wie het onderzoek Minigenen USH2c hoopgevend is. Hij is vanaf de oprichting van Stichting Ushersyndroom betrokken geweest en heeft zelf Ushersyndroom type 2c.
“Het is vandaag een hele belangrijke dag! Dankzij de positieve resultaten van het onderzoek naar Minigenen USH2a, wordt er nu een stap gemaakt naar USH2C. Zo dadelijk is er voor alle mensen met Ushersyndroom een behandeling!”, roept Rick dolgelukkig.

“Voor het eerst in mijn leven heb ik echt hoop op dat er een behandeling gaat komen voor alle Usher patiënten wereldwijd!” Carol Brill, Usher patiënt en bestuurslid CUREUsher

Ook Carol Brill van CUREUsher uit Ierland is aanwezig en schiet in de lach als de onderzoekers na een dankwoord voor de samenwerking hen verleiden tot een rit op de tandem. Carol: “Wat een geweldige ervaring om samen door de stad te fietsen! Ik kom hier wonen! Voor het eerst in mijn leven heb ik echt hoop op dat er een behandeling gaat komen voor alle Usher patiënten wereldwijd!”.

Veelbelovend vooronderzoek
Stichting Ushersyndroom heeft in 2016 een financiële bijdrage geleverd aan het onderzoek naar de werkzaamheid van USH2a Minigenen als een toekomstige behandelmethode. Ushersyndroom is een zeldzame genetische ziekte waarbij foutjes (= mutaties) in een tiental verschillende genen leiden tot een progressieve vorm van doofblindheid. De genen waarbij in de meeste patiënten de oorzakelijke mutaties gevonden worden, zijn dermate groot dat een klassieke gentherapie onmogelijk is. De reden hiervoor is dat deze gemuteerde genen namelijk domweg te groot zijn om verpakt te kunnen worden in de beschikbare virale vectoren die nodig zijn voor aflevering van het gen op de juiste plaats in het netvlies. Hier ligt een grote uitdaging voor de onderzoeker. Er is een creatieve oplossing nodig om het gen alsnog in een virale vector te verwerken.

Erwin van Wijk verwacht de eerste studieresultaten van het USH2a Minigenen onderzoek begin 2020 te kunnen publiceren. Van Wijk gaat nu starten met een vergelijkbaar onderzoek voor USH2c, getiteld ’Pre-clinical development of a minigene augmentation therapy for the future treatment of USH2C-associated retinitis pigmentosa’. Nog niet eerder heeft een onderzoeksinstituut het aangedurfd om te starten met de ontwikkeling van een gentherapie voor dit enorme grote USH2C-gen. Stichting Ushersyndroom subsidieert deze 4-jarige studie van Erwin van Wijk (en Erik de Vrieze en Ronald Pennings) voor € 250.000 met behulp van een cofinanciering van CUREUsher en LSBS.

Om deze mijlpaal te vieren verrasten vijf betrokken onderzoekers van het landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom van het Radboudumc een zelfde aantal patiënten met een rit op de tandem.

De Medisch Advies Raad (MAR) van Stichting Ushersyndroom beoordeelt deze studie als zeer positief vanwege het veelbelovende vooronderzoek met de USH2a Minigenen, waar wordt aangetoond dat het mogelijk is om minigenen te maken en dat deze ook op de juiste/verwachte manier werkzaam zijn.

Volgens de MAR-leden hebben de aanvragers de juiste kennis, kunde en materieel in huis om de voorgestelde experimenten voor het USH2C-gen (ADGRV1) te doen. Voor zover bekend is bij de MAR-leden, wordt er momenteel geen enkel onderzoek gedaan naar USH2c, terwijl dit de 3de meeste voorkomende vorm van Ushersyndroom is en  ongeveer 40.000 mensen wereldwijd treft.
Cindy Boer (lid van de MAR, Promovendus interne geneeskunde, faciliteit voor menselijke genomica, ErasmusMC en zelf ook getroffen door Ushersyndroom): “In overleg met Erwin van Wijk en Erik de Vrieze heeft de MAR een toevoeging aan dit onderzoeksvoorstel gedaan. Wij willen dat er een vertaalslag gemaakt wordt naar de mens met behulp van menselijke huidcellen. Daarmee kun je onderzoeken of de minigenen zich goed gedragen in menselijke cellen en de eiwitten zich op de juiste wijze uitvouwen. Dit kan soms anders zijn dan bij diermodellen en geeft dan ook een goede indicatie of de gentherapie bij de mens zal werken”.
Het USH2c Minigenen onderzoek is geheel in lijn met de doelstelling van Stichting Ushersyndroom: “In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!”.

De tandems met patiënt en onderzoeker aan boord zullen hun weg gaan vervolgen; een weg die bochtig zal zijn, maar met een vertrouwen in het proces wat hen doet voortstuwen en een behandeling van Ushersyndroom dichterbij zal brengen dan ooit tevoren. Moeilijke wegen leiden tot mooie bestemmingen. 

De CRUSH studie als voorbereiding op toekomstige trials
Eerder dit jaar heeft Stichting Ushersyndroom ook de CRUSH studie van het Radboudumc gefinancierd met co financiering van het Oogfonds en Dr. Vaillantfonds, een studie waarbij onderzoekers het natuurlijk beloop van Ushersyndroom gedetailleerd in kaart zullen brengen. Onderzoekers volgen de patiënten met Ushersyndroom zeer intensief. De verwachting is dat er gedurende een onderzoekstraject van vijf jaar meer kennis zal zijn opgebouwd over het beloop van de doofblindheid bij de verschillende typen Ushersyndroom.
Bij positief resultaat van het nieuwe onderzoek naar Minigenen voor USH2c zal het onderzoeksteam goed zijn voorbereid op een eventueel erop volgende fase 1 / 2 klinische trial.

Tekst: Maartje de Kok
Foto en video: Richard Brusse

Natuurlijke beloop studie voor USH1B gestart

  Onderzoek naar het natuurlijk beloop van Ushersyndroom is in het stadium van therapeutische wetenschappelijke ontwikkelingen essentieel. Zo moeten vele en gedetailleerde oog- en gehoormetingen nu in kaart worden gebracht om effectiviteit van toekomstige therapie te kunnen meten. Alleen als studies hebben aangetoond dat therapie effectief is, komt deze grootschalig beschikbaar voor patiënten.

Van de 400.000 patiënten met Ushersyndroom wereldwijd heeft ongeveer 18% mutaties in het USH1 gen. Mutaties (veranderingen) in het USH1B gen zorgen ervoor dat het eiwit Myosine niet of nauwelijks wordt aangemaakt. Tijdens de zwangerschap wordt door het tekort aan het Myosine eiwit bij het ongeboren kind, het slakkenhuis in het oor niet goed aangelegd. Kinderen met USH1B worden daardoor doof geboren en hebben ook evenwichtsproblemen. Op kinderleeftijd treden de eerste verschijnselen van het slechter zien op. Dat begint eerst met nachtblindheid en vervolgens een steeds kleiner wordend gezichtsveld. Kinderen die geboren worden met USH1B krijgen in hun vroege kinderjaren dubbelzijdig cochleair implantaten waardoor ze kunnen horen en de spraak en taal goed kunnen ontwikkelen met eventuele ondersteuning van gebarentaal.

Voor patiënten met USH1B is er weinig informatie beschikbaar over het natuurlijk beloop van het zicht. Na de start van de RUSH2a en de CRUSH studie in het Radboudumc in Nijmegen, is nu ook een natuurlijke beloop studie voor USH1B gestart in het Oogziekenhuis in Rotterdam. De eerste patiënten zijn al geïncludeerd maar er zijn meer deelnemers nodig. In deze studie willen onderzoekers 15 – 20 deelnemers volgen met 3 oogmetingen in 2 jaar.

Lees hier de oproep van het Oogziekenhuis in Rotterdam

Oproep voor deelname aan natuurlijk beloop studie USH1B.

In het Oogziekenhuis Rotterdam is gestart met een natuurlijk beloop studie bij patiënten met het syndroom van Usher type 1B. Deze vorm van Usher kenmerkt zich door ernstige doofheid en evenwichtsproblemen vanaf geboorte, gevolgd door het ontstaan van retinitis pigmentosa (RP) op kinderleeftijd. Het syndroom van Usher type 1B is veel zeldzamer dan bijvoorbeeld het syndroom van Usher type 2A. Daarom is er minder bekend over de ernst en de progressie van deze vorm van retinitis pigmentosa. Usher type 1B wordt veroorzaakt door veranderingen (mutaties) in het MYO7A gen. Dit gen codeert voor het eiwit Myosine. Myosine vervult in de netvliescellen o.a. een transportfunctie. Professor Alberto Auricchio van het TIGEM-instituut in Napels doet al vele jaren onderzoek naar gentherapie als behandeling van RP veroorzaakt door MYO7A mutaties. Hij heeft een grote subsidie gekregen van de Europese Unie om dit verder te ontwikkelen (www.ushther.eu).

Onderdeel van dit grote project is de natuurlijk beloop studie, waar behalve de universiteit van Napels, ook het Oogziekenhuis in Rotterdam en een instituut in Madrid aan mee doen. De informatie uit deze studie is uiteindelijk ook erg belangrijk om over enige tijd het effect van gentherapie te kunnen vergelijken met ‘niets doen’.

In dit onderzoek wordt driemaal een uitgebreid oogheelkundig onderzoek gedaan in het Oogziekenhuis Rotterdam: er is een beginmeting, die herhaald wordt na 1 en 2 jaar. Belangrijk te vermelden is dat er in dit deel van de studie geen behandeling wordt getest.

Graag zouden wij in contact komen met patiënten die meer informatie over de studie zouden willen en misschien wel mee willen doen. Belangrijk is dat u drager bent van MYO7A mutaties. Verder geldt dat kinderen jonger dan 8 jaar niet mee kunnen doen. Als u meer informatie over deze studie wilt, wordt u van harte uitgenodigd om contact op te nemen met dr. Ingeborgh van den Born of mevrouw Annemiek Krijnen (tel.: 010-4023449, email: roi@oogziekenhuis.nl).

De RUSH2a en de CRUSH studie

De RUSH2A en de CRUSH studie zijn inmiddels beide gestart in het Landelijk Expertisecentrum Usher syndroom in het Radboudumc te Nijmegen. Maar wat zijn nu de verschillen en de overeenkomsten? We leggen het hieronder uit.

CRUSH is afgestemd op RUSH2A
De CRUSH studie is mede dankzij de Medisch Adviesraad van Stichting Ushersyndroom inhoudelijk afgestemd op RUSH2A. Dit betekent dat de onderzoeksvragen en de studiemetingen grotendeels overeen komen, zodat de resultaten van CRUSH studie vergeleken kunnen worden met die van de RUSH2A studie. Dit vergelijking van de resultaten is van wetenschappelijke waarde.
In de opzet van de CRUSH studie heeft het Landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom in het Radboudumc wel enige vrijheid om aanpassingen te doen in het onderzoeksprotocol. In de internationale studie RUSH2A is dit zeer beperkt, daar de studie in alle landen exact hetzelfde moet worden uitgevoerd. Voorbeelden van verschillen zijn: de CRUSH richt zich iets meer op kwaliteit van leven (vragenlijsten) dan de RUSH 2A. De CRUSH past geen reuktest toe, de RUSH2A wel. In de CRUSH wordt er tevens op evenwicht getest en in de RUSH2A niet. De RUSH2A heeft genetisch strengere inclusie criteria. Sommige patiënten komen niet in aanmerking voor RUSH2A, maar wel voor CRUSH.

Een grote groep patiënten

Voor de RUSH2A studie komen internationaal zowel syndromale als niet-syndromale Usher-patiënten in aanmerking. Patiënten kunnen niet aan beide studies deelnemen. Aan de CRUSH studie nemen geen patiënten deel met niet-syndromale Retinitis Pigmentosa.
Binnen de RUSH2A studies nemen enkel patiënten deel met een mutatie in het 2A-gen. In de CRUSH studie kunnen patiënten met verschillende gen-typen deelnemen. Beide studies zijn wetenschappelijk even belangrijk. De ene studie heeft niet meer voordelen of risico’s dan de andere.Binnen de RUSH2A studie kunnen 20 patiënten deelnemen en binnen de CRUSH studie zijn zo’n 40 patiënten geselecteerd en gevraagd om deel te nemen. De RUSH2A wordt gecoördineerd vanuit oogheelkunde en de CRUSH studie vanuit de KNO afdeling.

Hoe zit het met de database?
De CRUSH database is een database dat specifiek ingericht is voor patiënten met Ushersyndroom. Hierin worden naast de contactgegevens en genetische uitslagen ook de gezichtsveld- en gehooronderzoeken opgeslagen. Met de CRUSH database zijn alle patiënten met Ushersyndroom in beeld in een uniform database en kan een selectieproces voor deelname aan een studie en/of trial vereenvoudigd worden.
De CRUSH database is in beheer van het Expertisecentrum Ushersyndroom in het Radboudumc, afdeling Hearing & Genes.
Als een patiënt met Ushersyndroom is aangemeld voor de RD5000 database dan is deze patiënt niet automatisch aangemeld bij de CRUSH database en andersom ook niet. Er wordt wel nauw samengewerkt in Radboudumc met KNO artsen en Oogartsen waardoor uitwisseling in dit Academisch Centrum wel plaatsvindt. Aanmelden voor de CRUSH database kan via mail te sturen naar ushersyndroom@radboudumc.nl

Natuurlijk beloopstudie voor USH 1B
In het Oogziekenhuis Rotterdam is inmiddels ook een natuurlijk beloopstudie gestart voor USH 1B. Deze studie is ter voorbereiding op de klinische trial voor gentherapie, USHther genaamd. Deze zal naar verwachting in de loop van 2020 gaan starten.

Ken je gen!

Ushersyndroom is een erfelijke zeldzame ziekte. In Nederland leven ongeveer 1000 mensen met Ushersyndroom, maar nog lang niet iedereen is gediagnosticeerd.
Nu de ontwikkelingen in wetenschappelijk onderzoek razendsnel gaan, roept Stichting Ushersyndroom iedereen op om een DNA test te laten uitvoeren en zich aan te melden bij het landelijke Expertise centrum Ushersyndroom Radboudumc in Nijmegen.

Onze droom
De droom van alle mensen die in hun dagelijks leven te maken hebben met Ushersyndroom, is dat onderzoekers op tijd een behandeling vinden om de achteruitgang in zien en horen te stoppen.
Onze droom kan werkelijkheid worden als alle patiënten met Ushersyndroom hun gen en mutatie kennen.
In verband met de nieuwe privacy wetgeving zijn mensen met Ushersyndroom moeilijk te bereiken en worden patiënten dossiers ook niet meer doorgegeven aan andere specialisten en ziekenhuizen.
Door zelf actie te ondernemen en je te laten registreren in de internationale CRUSH database van het landelijk Expertise centrum Ushersyndroom, draag je bij aan een snellere beschikbaarheid van een behandeling.

Wil je weten hoe je een DNA test kan aanvragen? Lees dan verder op het kennisportaal.

Studie naar het dagelijks leven met een kunstmatig evenwichtsorgaan

Studie naar het dagelijks leven met een kunstmatig evenwichtsorgaan

Een grote subsidie zodat een behandeling voor patiënten met een evenwichtsstoornis sneller beschikbaar komt

De introductie van het kunstmatig evenwichtsorgaan komt weer een stap dichterbij, dankzij ruim 700.000 euro aan subsidie van ZonMw, Health Holland en Het Heinsius Houbolt Fonds. Met de financiële impuls gaan wetenschappers van het Maastricht UMC+ bij acht patiënten met een ernstige evenwichtsstoornis een kunstmatige variant van het minuscule orgaan implanteren. Voor het eerst wordt in een proefomgeving het dagelijks leven met een kunstmatig evenwichtsorgaan nagebootst. Het doel is om de behandeling sneller beschikbaar te maken voor patiënten.

Het evenwichtsorgaan ligt diep in het zogeheten rotsbeen, achter het oor (aan beide kanten één exemplaar). Daar zorgt het ervoor dat we een stabiele wereld ervaren. Mensen bij wie aan beide kanten de functie van het orgaan uitvalt, ervaren met elke hoofdbeweging een gevoel van desoriëntatie, duizeligheid en/of onbehagen. Ze verliezen continu hun balans en zijn dan ook sterk beperkt in het dagelijks functioneren. Zo is maar liefst driekwart van de patiënten arbeidsongeschikt. Tot op heden is behandeling door chirurgie of medicatie niet mogelijk. Het kunstmatig evenwichtsorgaan moet daar verandering in brengen.

Evenwicht- en gehoor implantaat
Een andere belangrijke wetenschappelijke ontwikkeling is de komst van het vestibulo-cochleair implantaat (VCI), een evenwicht én gehoor implantaat ineen.
Bij USH type1– er zijn drie verschillende klinische vormen – is er sprake van een aangeboren doofheid én uitval van het evenwichtsorgaan. Bij een deel van de mensen met USH type 3 treedt op latere (kinder-)leeftijd ook evenwichtsuitval op.
Het kunstmatig gehoor- en evenwichtsorgaan, ofwel VCI, kan het leven van deze groep patiënten verbeteren.  

Een andere belangrijke wetenschappelijke ontwikkeling is de komst van het vestibulo-cochleair implantaat (VCI), een evenwicht én gehoor implantaat ineen.
Bij USH type1– er zijn drie verschillende klinische vormen – is er sprake van een aangeboren doofheid én uitval van het evenwichtsorgaan. Bij een deel van de mensen met USH type 3 treedt op latere (kinder-)leeftijd ook evenwichtsuitval op.
Het kunstmatig gehoor- en evenwichtsorgaan, ofwel VCI, kan het leven van deze groep patiënten verbeteren.  

Dagelijks gebruik
Het kunstmatig evenwichtsorgaan is een klein implantaat dat de functie van het ‘echte’ orgaan overneemt. Het registreert op de eerste plaats de bewegingen die mensen maken. Die signalen worden vervolgens doorgeleid naar de hersenen om de oriëntatie te kunnen bepalen en de balans te behouden. Sinds de ontwikkeling van het eerste prototype in 2012 hebben dertien patiënten een kunstmatig evenwichtsorgaan gekregen door artsen van het Maastricht UMC+ en het universitair ziekenhuis van Genève. De implantaten worden momenteel alleen in een onderzoekssetting ingeschakeld. “Het is nu tijd om het dichterbij de patiënten te brengen en het dagelijks gebruik te gaan onderzoeken”, zeggen KNO-arts dr. Raymond van de Berg en collega Marc van Hoof.

Over enkele jaren beschikbaar
Het kunstmatig evenwichtsorgaan, een Vestibulair Implantaat (VI) genaamd) wordt door middel van een chirurgisch ingreep geïmplanteerd in het oor.  Dit VI kan geplaatst worden naast al een geïmplanteerd cochleair implantaat. De VI kan over ongeveer 5 jaar beschikbaar komen voor alle patiënten in Nederland.

Levenskwaliteit
Met de subsidie krijgen acht patiënten met een tweezijdige uitval van het evenwichtsorgaan een kunstmatige variant geïmplanteerd. Patiënten worden hiervoor in een revalidatiesetting opgenomen, waarbij het dagelijks gebruik, de werking en de veiligheid van het implantaat wordt geanalyseerd. Daarnaast worden ook de persoonlijke wensen en behoeften van de patiënten in kaart gebracht. Eveneens wordt gekeken of de hoeveelheid en kwaliteit van informatie die van het implantaat naar het brein wordt gestuurd verder uitgebreid en verbeterd kan worden. Van de Berg: “Uiteindelijk is het doel natuurlijk om patiënten letterlijk en figuurlijk meer in balans te brengen, zodat zij hun levenskwaliteit weer terugkrijgen en beter mee kunnen doen in de maatschappij.”

Naar schatting zijn er in Europa 500.000 patiënten met een evenwichtsstoornis. In Nederland zouden honderden patiënten geholpen kunnen worden met de introductie van het kunstmatig evenwichtsorgaan.

Deelname in gebruikerscommissie
In de gebruikers commissie van de studie VertiGO! zit een patiënte met Ushersyndroom. Zij helpt mee met de doorontwikkeling van de VI en VCI. Deze patiënte heeft zelf het VI/VCI niet.

De studie is getiteld ‘VertiGO!’ en het onderzoek wordt mede mogelijk gemaakt door Health Holland, stichting Hoormij, stichting ‘De negende van’, stichting Ushersyndroom en externe partners zoals de universiteit van Genève, fabrikant MED-EL, stichting Het Heinsius Houbolt Fonds, het Apeldoorns Duizeligheidscentrum, LUMC en het Radboudumc.

Bron: Maastricht UMC+

Project ‘Coping met Usher’

Door de vroege DNA diagnostiek krijgen tegenwoordig ouders al vroeg te horen dat hun kind, naast de aangeboren doof- of slechthorendheid, ook blind gaat worden. Het krijgen van de diagnose Ushersyndroom is erg ingrijpend en het verandert het hele toekomstperspectief van je kind, van je gezin en van jezelf. Hoe verwerk je deze diagnose en hoe ga je ermee om?

Ouders van kinderen en jong volwassenen met Ushersyndroom worstelen vaak met een heleboel vragen. Hoe kan ik mijn kind het beste ondersteunen? Wanneer vertel ik mijn kind dat hij/zij naast de doof- of slechthorendheid ook slechter gaat zien? Welke schoolkeuze moeten we gaan maken? Hoe bereid ik mij voor op de toekomst? Leren omgaan met Ushersyndroom is geen makkelijke opgave. De veerkracht van het gezin en het karakter van het kind spelen een belangrijke rol. Ook de mate van progressie van de ziekte Ushersyndroom is moeilijk te voorspellen waardoor de toekomst erg onzeker blijft. Met het onderzoeksproject ‘Coping met Usher’ willen onderzoekers een ondersteuningsprogramma ontwikkelen om de zorg beter af te kunnen stemmen op de hulpvragen van ouders en kind.

Psycho-educatie
Mensen met beperkingen in horen en zien kunnen ondersteuning krijgen in het leren omgaan met deze beperkingen. Dat wordt ook wel “psycho-educatie” genoemd. Volwassenen met Ushersyndroom hebben eerder aangegeven dat deze ondersteuning te weinig is geboden aan henzelf en hun ouders. Daarnaast geven ouders van jonge kinderen met Ushersyndroom aan dringend behoefte te hebben aan gespecialiseerde psycho-educatie.

Het doel van het project is om inzicht te verkrijgen in de behoeften aan informatie en ondersteuning bij het leren omgaan met Ushersyndroom gedurende de kindertijd voor kinderen met Ushersyndroom en hun ouders. Ook zal in samenwerking met professionals die ervaring hebben met het werken met de doelgroep, een overzicht opgesteld worden van potentieel werkzame interventies op het gebied van psycho-educatie voor ouder en kind. Inzicht in de doeltreffendheid van interventies op het gebied van psycho-educatie bij kinderen met Ushersyndroom en hun ouders kan professionals helpen om een afgewogen keuze te maken in hun behandelaanbod en ervoor zorgen dat kinderen met Ushersyndroom op die manier samen met hun ouders optimaal worden ondersteund.

Groepsinterviews en enquêtes
De onderzoekers willen drie focusgroepen (groepsgesprekken) organiseren van elk 10 mensen. Een groep van mensen met Ushersyndroom in de leeftijd van 16 -25 jaar, een groep in de leeftijd van 25 jaar en ouder en een groep van ouders met een kind met Ushersyndroom. Zodra deze groepsgesprekken hebben plaatsgevonden zullen er enquêtes ontwikkeld worden. Voor het invullen van deze enquêtes zoekt het projectteam minimaal 50 mensen met Ushersyndroom en 50 ouders. Het onderzoek richt zich op alle types Ushersyndroom: USH1, USH2 en USH3.

Binnen het project ‘Coping met Usher’ zal een deelproject in samenwerking met de Rijksuniversiteit Groningen en het Radboudumc plaatsvinden. Binnen deze deelstudie wordt onderzocht hoe ouders het adviesgesprek rondom de diagnose Ushersyndroom bij hun kind hebben ervaren.

Het projectteam van het onderzoek ‘Coping met Usher’ bestaat uit: Ilse van Zadelhoff, projectleider en onderzoeker bij Kentalis; Saskia Damen, onderzoeker bij Kentalis en assistent professor Rijksuniversiteit Groningen; Corrie Tijsseling, onderzoeker en pedagoog bij GGMD; Gracia Tham, heeft het Ushersyndroom; Elvira Belt, ouder van kind met het Ushersyndroom.

Studie ‘Blind Vertrouwen’
Het huidige onderzoek is een vervolg op het project ‘Blind Vertrouwen’ dat afgelopen jaar is afgerond. Eén van de conclusies uit het project ‘Blind Vertrouwen” was de behoefte aan een ondersteuningsprogramma voor kinderen met Ushersyndroom en hun ouders. De thematiek en aanbevelingen van deze studie voor de professionele hulpverlening, zal de basis vormen voor het project ‘Coping met Usher’.

Stichting Ushersyndroom en contactgroep Ushersyndroom zullen via hun vertegenwoordiging in de klankbordgroep gedurende het onderzoek op de hoogte gehouden worden van de bevindingen.