Nieuw type Ushersyndroom ontdekt: USH IV  

Het team van het Expertisecentrum Erfelijke slechthorendheid van het Radboudumc heeft onlangs een nieuwe ontdekking gedaan: Ushersyndroom kent vier verschillende klinische types. Recentelijk hebben de onderzoekers, met Hedwig Velde als eerste auteur, hun onderzoek en bevindingen gepubliceerd in het toonaangevende Human Genetics. Met de identificatie van foutjes (mutaties) in het ARSG-gen en het beschrijven van een nieuw klinisch beeld bevestigen zij de ontdekking van een vierde type Ushersyndroom. 

Dit is een enorm belangrijke ontdekking die meer duidelijkheid geeft aan een aantal patiënten met atypische Usher-klachten zonder genetische diagnose. Naar aanleiding van de identificatie van ARSG als Usher-gen zijn er inmiddels -wereldwijd- vijftien mensen die alsnog een diagnose hebben gekregen, nu blijkt dat zij allemaal mutaties in het ARSG-gen hebben. Omdat is aangetoond dat deze patiënten een gemeenschappelijk klachtenpatroon hebben, is dit niet langer een atypisch beeld, maar behoort het tot een nieuw klinisch type.    

Een patiënt met een atypisch ziektebeeld
Heel soms komt het voor dat er een patiënt op de polikliniek verschijnt met klachten die horen bij het beeld van Ushersyndroom (gehoorverlies in combinatie met Retinitis Pigmentosa), maar waarbij het beeld wel afwijkt van de bekende Usher typen, dit wordt een atypisch ziektebeeld genoemd. In sommige gevallen wordt ook geen genetische oorzaak gevonden in de tot nu toe bekende Usher-genen wat erin resulteert dat deze patiënten helaas zonder diagnose (en duidelijkheid) weer naar huis gaan.   

Hedwig Velde

Hedwig Velde is promovendus en doet onderzoek naar Erfelijke slechthorendheid in het Radboudumc. Haar onderzoek betreft patiënten met gehoorverlies maar zonder genetische diagnose en zij bevestigde met haar onderzoeksteam een nieuw type Ushersyndroom dat wordt veroorzaakt door foutjes in het ARSG-gen.  

In een publicatie uit 2018 van een groep wetenschappers in Israël was sprake van de ontdekking van het ARSG-gen met Arylsulfatase G als mogelijk betrokken eiwit bij het Ushersyndroom. De onderzoekers uit Israël beschreven vijf personen uit drie families met allemaal hetzelfde foutje in het ARSG-gen. Door zo’n publicatie worden andere onderzoekers op een spoor gezet. Voor wetenschappers helpt het enorm als je het DNA kunt onderzoeken wanneer er binnen één familie meerdere mensen zijn met hetzelfde ziektebeeld. Hedwig Velde: “De kans is dan groot dat bij iedere patiënt binnen de familie sprake is van dezelfde genetische oorzaak. Wanneer je buiten de familie die je onderzocht hebt nog een patiënt tegenkomt met hetzelfde atypische ziektebeeld en een foutje in hetzelfde gen, kun je daarmee de relatie tussen het gen en het ziektebeeld bevestigen. De kans dat je deze patiënt tegenkomt is natuurlijk heel erg klein. Ushersyndroom is ontzettend zeldzaam.”  

Totdat het landelijk Expertisecentrum in het Radboudumc een patiënt zag met dit atypische ziektebeeld van het Ushersyndroom en Hedwig Velde en andere onderzoekers in het Radboudumc verder gingen met het onderzoek waarmee het Israëlische team in 2018 begonnen was.    

Nieuw type is nu bevestigd
Met de publicatie van Hedwig Velde e.a. hebben de onderzoekers dit nieuwe type bevestigd. De onderzoekers zien foutjes in hetzelfde gen (het ARSG-gen) dat codeert voor het eiwit Arylsulfatase G. Dit eiwit is betrokken bij de afbraak van een ander eiwit en de gedachte is dat dysfunctie van Arylsulfatase G leidt tot een schadelijke ophoping van het eiwit dat het af hoort te breken. Het onderzoeksteam heeft met hun studie ook aangetoond dat de foutjes die gevonden zijn daadwerkelijk leiden tot een niet functioneel eiwit.  

Het klinisch beeld van dit type past niet binnen de nu al bekende Usher types I, II of III. Naast een latere beginleeftijd van zowel het gehoorverlies als de retinitis pigmentosa, zijn de oogheelkundige afwijkingen meer centraal gelegen. Dat betekent dat de visusproblemen bij deze patiënten meer in het centrale deel van het gezichtsveld optreden in tegenstelling tot de andere Usher types waarbij problemen juist in het buitenste deel van het gezichtsveld (de periferie) optreden. Omdat sprake is van een consistent klinisch beeld bij alle USH IV patiënten, zijn onderzoekers van het Radboudumc dan ook van mening dat er geen sprake is van atypische Usher, maar een nieuw klinisch type: Ushersyndroom type 4.   

Hedwig: “Door deze bevindingen te publiceren hoop je als onderzoeker de discussie op gang te brengen in de wereld van de wetenschap. Verschillende onderzoeken kunnen samen zorgen voor de bevestiging dat bevindingen kloppen, of in sommige gevallen bevindingen ontkrachten. In het geval van USH IV is het de opstapeling van bewijs door meerdere publicaties die maakt dat wij dit klinische type nu daadwerkelijk als een nieuw Usher type bevestigen”.    

Wereldwijd zijn er momenteel dus inmiddels meerdere patiënten gediagnosticeerd met dit type Ushersyndroom en met foutjes in hetzelfde ARSG-gen. Eerder behoorden deze patiënten tot de groep ‘diagnose onbekend’ met atypisch Usher-beeld.    

Het beloop van Ushersyndroom type IV
Zowel het gehoorverlies als de klachten van Retinitis Pigmentosa ontstaan bij USH IV op latere leeftijd. Patiënten kregen tussen 40 en 60-jarige leeftijd last van klachten van Retinitis Pigmentosa en tussen 20 en 40-jarige leeftijd van slechthorendheid. Aan de hand van de audiogrammen van USH IV patiënten, heeft het onderzoeksteam kunnen berekenen dat het gehoorverlies ontstaat rond het 17e levensjaarjaar. Dat is iets eerder dan de leeftijd die patiënten zelf rapporteren wat mogelijk kan worden verklaard doordat patiënten hun gehoorverlies zelf iets later opmerken.  

Het beloop en de progressiviteit zijn niet per se milder dan de andere Usher types. “We hebben nog weinig inzicht in het beloop bij USH IV, omdat pas vijftien patiënten beschreven zijn en we onze bevindingen dus moeten baseren op deze kleine groep.  

Wel of geen genetisch onderzoek?
Met deze ontdekking hebben de onderzoekers van het Radboudumc weer een stukje van de “Usher-puzzel” weten te ontrafelen. Het zorgt ervoor dat een deel van de patiënten met een onbekende diagnose eindelijk duidelijkheid krijgt, wat ontzettend fijn is voor deze groep patiënten. 
Helaas zijn er nog steeds mensen bij wie het beeld van Usher niet met een diagnose bevestigd kan worden. Genetisch onderzoek blijft daarom belangrijk!   
De artsen geven aan dat het natuurlijk de keuze van de patiënt zelf blijft. De ene patiënt hecht waarde aan de bevestiging middels genetisch onderzoek, de andere niet.  
Hedwig: “Er zijn verschillende redenen om wel of geen genetisch onderzoek te willen laten verrichten. Een voordeel van een genetische diagnose is dat daarmee het beloop van een aandoening beter te voorspellen is en dat de patiënt zich op die manier misschien beter kan aanpassen. Stel je bent op jonge leeftijd slechthorend; de kans dat je ook slechtziend wordt is klein. Maar wanneer je weet dat je wél ook slechtziend zal worden, dan kun je beter inzetten op zorg die je in een vroeg én in een later stadium helpt. Het leren van gebarentaal is dan bijvoorbeeld geen langdurige oplossing voor het gehoorverlies, maar goede hoor-hulpmiddelen kunnen hier wel aan bijdragen. Genetisch onderzoek brengt ook de wetenschap verder. Doordat bijvoorbeeld binnen wetenschappelijk onderzoek DNA van verschillende patiënten kan worden vergeleken, kunnen nieuwe genetische oorzaken worden ontdekt. Daarnaast biedt het de mogelijkheid de relatie tussen een foutje in een gen en de bijbehorende klachten zorgvuldig in kaart te brengen, dat zorgt ervoor dat toekomstige patiënten beter over hun diagnose geïnformeerd kunnen worden. Ten slotte is het ook voor eventuele toekomstige genetische behandelingen belangrijk om te weten wat de precieze onderliggende afwijkingen in het DNA zijn.”   

Ushersyndroom: 4 types en 11 betrokken genen
In 2022 worden type IV en het ARSG-gen toegevoegd aan de lijst van Usher types en genen die betrokken zijn bij het ontstaan van Ushersyndroom. Op dit moment kent Ushersyndroom dus 4 types met 11 verschillende betrokken genen. Voor al deze genen is het wetenschappelijk bewijs geleverd dat foutjes (mutaties) in deze genen leiden tot Ushersyndroom.    

Op het Kennisportaal van Stichting Ushersyndroom is een compleet overzicht te vinden van de genen met de “betrokken eiwit”-namen. 
Overzicht Usher-genen

De publicatie van het artikel van Hedwig Velde e.a. in Human Genetics kun je hier lezen.  

Onderzoek naar Ushersyndroom is veelbelovend

Het Usher syndroom is een erfelijke aandoening die zowel het gehoor als het zicht aantast

Erwin van Wijk, onderzoeker bij Hearing and Genes, het landelijke expertisecentrum voor erfelijke slechthorendheid van het Radboudumc, wil een bijdrage leveren aan het behandelbaar maken van het Usher syndroom. De resultaten zijn tot dusver beter dan hij had durven hopen. Met een iets andere insteek kan de methode die hij gebruikt mogelijk ook van waarde zijn bij andere erfelijke aandoeningen, zoals DFNA9.

Van Wijk praat met veel enthousiasme over de medische onderzoekstrajecten waar hij bij betrokken is. Hij doet onderzoek naar twee erfelijke aandoeningen: het Usher syndroom en DFNA9. Daarbij valt vaak de term ‘genetische pleister’. “Dat is de laatste jaren inderdaad de grote rode draad door mijn wetenschappelijke carrière”, zegt hij. “Bij beide onderzoeken hebben we een genetische pleister ontwikkeld, maar die verschillen wel van elkaar.”

Doof- en blindheid
Het Usher syndroom is een erfelijke aandoening die zowel het gehoor als het zicht aantast en die uiteindelijk kan leiden tot volledige doof- en blindheid. In Nederland komt deze naar schatting bij 600 tot 1000 mensen voor. Van Wijk doet er al sinds 2004 onderzoek naar. “Bij het Usher syndroom is sprake van een klein aantal genen waarin fouten voorkomen. Deze fouten verstoren de aanmaak van functionele eiwitten. De genetische pleister zorgt ervoor dat het gedeelte van een gen waarin de fout voorkomt, een exon genaamd, wordt afgeplakt en niet wordt herkend. Het betreffende exon met de genetische fout komt niet meer in de code terecht die wordt vertaald in eiwit. Het resultaat is dat er een ietwat verkort eiwit wordt gemaakt, waarbij de grote vraag is of dat eiwit functioneel genoeg is om het oog en het oor relatief normaal te kunnen laten functioneren. Daar draait het onderzoek vooral om.”

Genetische pleister
Momenteel wordt de werkzaamheid van de eerste genetische pleister voor het Usher syndroom type 2a getest bij patiënten. Deze pleister is specifiek ontwikkeld voor exon 13 van het USH2A-gen. Daarin zit voor een deel van de patiënten met het Usher syndroom type 2a de fout. “Met dit onderzoek kunnen we dus niet alle Usher-patiënten helpen. Maar als we voor deze groep een effectieve behandeling kunnen ontwikkelen, dan hebben we het wereldwijd toch over ongeveer 16.000 mensen.”

Achteruitgang stoppen
Van Wijk spreekt bewust over het ‘behouden’ van de oog- en oorfunctie. Zijn onderzoek rondom het Usher syndroom, dat uniek is in de wereld, had in eerste instantie als doel om de achteruitgang van de progressieve ziekte te stoppen, niet om voor verbetering te zorgen. Maar de resultaten van de tweede fase van de klinische trial, die vorig jaar bekend werden, waren beter dan hij had durven hopen. “Er bleek zelfs sprake te zijn van een lichte verbetering van het zicht, ook bij mensen bij wie de ziekte al in een vergevorderd stadium zat. Dat was een heel mooie bevinding die we niet hadden verwacht.”

Kort geleden begon de derde fase van de klinische trial, waarbij het onderzoek onder een grotere groep patiënten plaatsvindt. Pas over drie jaar zijn de resultaten daarvan bekend. “Hopelijk blijven alle data overeind en komt het medicijn daarna op de markt.”

Tijdig ingrijpen bij DFNA9
Ondertussen werken Van Wijk en zijn collega’s sinds ongeveer vier jaar ook aan een genetische pleister voor de bijzondere erfelijke ziekte DFNA9. Daarbij worden mensen vanaf ongeveer hun 35-ste ineens zeer snel slechthorend en krijgen ze ook te kampen met ernstige problemen met hun evenwicht. “Het is een ziektebeeld als gevolg van een fout in het DNA die bijna alleen in Nederland en België voorkomt. Het interessante aan de ziekte is dat je nog kunt ingrijpen voordat mensen de eerste klachten krijgen en dus mogelijk kunt voorkomen dat de problemen zich openbaren.”
Het onderzoek naar DFNA9 is veel priller dan dat naar het Usher syndroom. Het zogeheten proof of concept is af, er is octrooi gekregen en recent werden er twee grote onderzoeksubsidies binnengehaald om de veelbelovende bevindingen door te ontwikkelen.

Samenklonteren
De genetische pleister is anders, onder andere omdat DFNA9 dominant overerfelijk is in plaats van recessief overerfelijk, zoals het Usher syndroom, legt Van Wijk uit. “Er zit bij DFNA9 een fout in het COCH-gen. Na vertaling leidt deze fout tot een samenklontering van het cochline eiwit dat neerslaat in het binnenoor. We proberen met de genetische pleister specifiek de gemuteerde kopie van het gen af te laten breken zodat daar geen eiwitten van gemaakt worden.” Het is dus een ander mechanisme dan dat Van Wijk gebruikt bij het Usher syndroom, maar de opgedane kennis komt wel van pas. “Wat we hebben geleerd over het ontwikkelen van een effectieve genetische pleister hebben we opnieuw gebruikt, ook al werken de pleisters op een andere manier.”

Andere ziektebeelden
De inmiddels opgedane kennis kan nu misschien ook worden ingezet voor andere ziektes en aandoeningen. “We dachten dat de grootte van de DFNA9 patiëntenpopulatie uniek was, omdat erfelijke slechthorendheid zo heterogeen is. Maar nu zijn we gestuit op een andere vorm van dominant overervende slechthorendheid: DFNA21. Daarbij is een specifieke genetische fout gevonden in het RIPOR2 gen die naar schatting duizenden keren voorkomt in Noordwest-Europa. Allemaal als gevolg van één en dezelfde genetische mutatie. Dat is heel bijzonder. Het onderliggende ziektemechanisme is ongeveer hetzelfde als bij DFNA9, dus we kunnen dat trucje misschien voor een deel herhalen. Dat zou zeker ook kunnen gelden voor andere ziektebeelden met een vergelijkbaar onderliggend ziektemechanisme die misschien niet eens met doofheid of blindheid te maken hebben. Deze aanpak heeft een grote potentie.”

Nog veel mogelijkheden
De onderzoeksgroep van Van Wijk is dan ook druk. “Met de onderzoeksubsidies die we hebben gekregen kunnen we de komende jaren veel energie steken in het DFNA9-onderzoek. Bij het Usher syndroom gaan we kijken of we het kunnen uitbreiden. We kijken nu of onze methode met de genetische pleister ook te gebruiken is bij andere types van Usher syndroom, zoals onder meer voor type 2c. Samen met Amerikaanse onderzoekers verrichten we onderzoek naar type 1f. Op deze manier dragen we ons steentje bij aan de mooie missie van Stichting Ushersyndroom om de ziekte voor 2025 behandelbaar te maken. We kijken daarnaast ook naar andere methoden, bijvoorbeeld naar het verwijderen van exonen met behulp van het CRISPR-Cas systeem en het ontwikkelen van verkleinde versies van Usher genen: minigenen. Ja, we hebben nog meer dan genoeg te doen.”

Lichten op groen
Door een samenloop van omstandigheden rolde Van Wijk ooit het Usher-onderzoek in. “Het kwam redelijk toevallig op mijn pad. Ik vind het heel boeiend en mooi, vooral omdat je vanaf de start tot en met de finish betrokken bent bij het onderzoek. Vanaf het ontdekken van het gen tot, hopelijk, het ontwikkelen van een therapie waarmee we patiënten een positief toekomstbeeld kunnen geven. Onze eigen data en de uitslagen van de trials zien er positief uit. We kunnen nooit in de toekomst kijken en er kan nog van alles misgaan, maar vooralsnog staan alle lichten op groen. Dat geeft heel veel energie.”

Bron: Lifeport/ Economic Board
Datum: 23 maart 2022

Lees ook:
De ontwikkelingen in het onderzoekslab
Nobel lezing CRISPR/Cas9
met rondleiding in het vissenlab

De laatste fase van de klinische trial RNA-therapie QR-421a is gestart

Voor patiënten met RP als gevolg van mutaties in exon13 van het USH2A-gen

Sirius en Celeste zijn de namen van de nieuwe studies die vanaf begin december 2021 van start zijn gegaan (fase 2/3 ). 

Sirius en Celeste zijn twee, 24 maanden durende meervoudige dosis studies, om te evalueren of QR-421a effectief is in het stoppen van het zichtverlies en om te weten of het veilig is en goed wordt verdragen.
Volwassenen en kinderen (vanaf 12 jaar) met RP als gevolg van mutaties in exon13 van het USH2A-gen zullen in één van de studies worden geïncludeerd.

Sirius studie
De Sirius studie is voor mensen met vergevorderd verlies in het gezichtsvermogen. Ongeveer 80 personen zullen worden geïncludeerd in de Sirius studie.

Celeste studie
De Celeste studie is voor mensen met vroeg tot matig verlies van het gezichtsvermogen.  Ongeveer 120 personen zullen worden geïncludeerd in de Celeste studie.

 “We zijn blij dat we met onze tweede RNA-therapie mogelijk de laatste fase van het klinisch testen ingaan. In een eerdere klinische studie bleek QR-421a goed verdragen te worden en toonde het concordant voordeel in meerdere metingen van het gezichtsvermogen in behandelde ogen in vergelijking met onbehandelde ogen. Ons doel is om met de Sirius en Celeste studies de effectiviteit van QR-421a om zichtverlies te stabiliseren, bij mensen met RP als gevolg van mutaties in exon13 van het USH2A-gen, verder te valideren.”

Aniz Girach, M.D., Chief Medical Officer van ProQR

Wil je meer weten over Sirius en Celeste?

Lees ook:
Positieve resultaten van QR-421a Fase 1/2 Klinische Studie voor Ushersyndroom en RP 

Nieuw onderzoek: gentherapie testen

Met extra grote vectoren op mini netvliezen 

Prof. Dr. Jan Wijnholds en promovendus Rossella Valenzano

Stichting Ushersyndroom financiert een groot deel van het nieuwe onderzoek “Genetic drugs preventing blindness due to loss of USH2A function”,  dat onlangs van start is gegaan. Het onderzoeksteam onder leiding van Jan Wijnholds, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), gaat 2 behandelmethodieken testen op ‘mini-netvliezen’ gemaakt van menselijke stamcellen. De onderzoekers willen bestuderen of de lichtgevoelige cellen in de mini-netvliezen tot expressie komen na toediening van gentherapie. Kan het USH2a-gen in het netvlies vervangen worden of is het ook mogelijk om het defecte gen ter plekke te repareren?  

Gentherapie is veelbelovend en de ontwikkelingen op dit vlak gaan erg snel. Het is een behandelmethode voor erfelijke aandoeningen waarbij gezonde kopieën van genen waarin bij patiënten foutjes (= mutaties) zijn gevonden, worden vervangen of worden gerepareerd in de cellen van een orgaan. 

Uit onderzoek blijkt dat de retina (het netvlies) na gentherapie normale verbindingen met andere cellen kan maken waardoor er weer lichtrespons kan ontstaat. Na afgifte van een gezonde kopie van het gen of reparatie van het gen, maakt het netvlies de eiwitten aan die nodig zijn om goed te kunnen zien. Met gentherapie behandel je het hele gen zodat het niet uitmaakt welke soort mutaties je hebt.  

Transportmiddel voor het grote USH2A-gen
Bij gentherapie wordt met behulp van een moleculaire vrachtwagen oftewel een transportmiddel een gezonde kopie van het gen op een specifieke plaats in het netvlies van het oog afgeleverd. 
Dit gebeurt doorgaans door middel van een virus dat eerst onschadelijk is gemaakt zodat er een vector overblijft, een soort ‘verpakking’. De meest gebruikte vector is de adeno-geassocieerde virale vector (AAV). 
Er is echter wel een probleem. Het USH2A-gen is veel te groot voor een normale AAV-vector, dus moet er gezocht worden naar een ander alternatief om de grote gezonde kopie van het USH2A-gen te kunnen afleveren in het oog van een patiënt.  

Grote vrachtwagens als vector
Al eerder hebben de onderzoekers in het lab van Jan Wijnholds in het LUMC in samenwerking met dr Manuel A.F.V Gonçalves (afdeling Chemische Cel Biologie) nieuwe vectoren ontwikkeld waarin zeer grote genen in passen, de zogenaamde Hoge capaciteit Adenovirale Vectoren (HcAdV). Het grote USH2A-gen past in zijn geheel in deze vector. Daardoor kan deze vector  als moleculaire vrachtwagen dienen en als vector gebruikt worden voor gentherapie.  

Mini-netvliezen
In het onderzoeksproject “Genetic drugs preventing blindness due to USH2A function” wordt gebruik gemaakt van humane mutante USH2A iPSC-netvlies organoids om verschillende nieuwe hoge-DNA capaciteit gentherapie vectoren op uit te testen. Deze USH2A-‘organoids’ zijn ‘mini-netvliezen’ die gemaakt zijn van cellijnen afkomstig van USH2A-patiënten.  

Deze ‘mini-netvliezen’ worden gebruikt, omdat daarmee het effect van verlies van USH2A-eiwit (Usherin) in het cilium van de fotoreceptor bestudeerd kan worden. Het cilium zorgt voor het transport van de essentiële eiwitten in het netvlies. Deze ‘organoids’, gemaakt van cellijnen van patiënten, zouden in de toekomst ook gebruikt worden voor het testen van gentherapie voor netvliesaandoeningen als gevolg van mutaties in andere Usher-genen..

Gen vervangen en/of gen bewerken
In het onderzoeksproject van Jan Wijnholds worden twee 2 vormen van gentherapie getest op de ‘mini-netvliezen’. Het eerste type kandidaat-therapie is een HcAdV-vector met een gezonde kopie van het USH2A-gen dat, na afgifte, het defecte USH2A-gen in het netvlies vervangt. Dit noemen we gen-vervangingstherapie (gene replacement therapy). De gezonde kopie van het gen moet het gen tot expressie brengen in de fotoreceptoren van de ‘mini netvliezen’, de “organoids”. 

Het tweede type kandidaat-therapie is een HcAdV-vector dat ‘een reparatieset’ bevat en na afgifte in het netvlies, de reparatie uitvoert van het defecte USH2A-gen in het oog zelf. Dit wordt ook wel genbewerkingstherapie of “gene-editing therapy” genoemd.  Hierbij wordt gebruik gemaakt van CRISPR-Cas9. CRISPR zijn stukjes DNA met codes dat het defecte gen kan opsporen. Het Cas9 is een enzym dat het defecte gen ertussenuit ‘knipt’ en een nieuw gezond stukje DNA erin ‘plakt’. 

Zowel de CRISPR en Casworden in een cassette vervoerd en door middel van een HcAdV-vector afgegeven in het netvlies. Het USH2A-gen wordt bewerkt en gerepareerd op de plaats van bestemming. 

Belofte voor grote groepen patiënten
Beide technologieën voor gentherapeutische toepassing zijn niet afhankelijk van de soort mutaties in het USH2A-gen. Als blijkt dat het USH2A-gen dankzij 1 of beide technieken tot expressie in de lichtgevoelige cellen van de mini-netvliezen komt, kan de behandeling beschikbaar komen voor alle patiënten met USH2A.  Wanneer er meer geld beschikbaar komt voor onderzoek voor deze twee technieken dan zou het onderzoeksteam van Jan Wijnholds deze ook kunnen testen op andere Usher-genen en mogelijk ook voor patiënten met mutaties in andere Usher-genen dan USH2A een oplossing kunnen zijn. 

 De missie van Stichting Ushersyndroom
Annouk van Nunen, secretaris van Stichting Ushersyndroom, is erg blij met de start van dit onderzoek. Stichting Ushersyndroom heeft als missie “In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!”. Annouk: “ Wij willen dat er voor alle patiënten in 2025 een reëel uitzicht is op een behandeling dat de verdere achteruitgang van hun gehoor- en zicht kan afremmen, stopzetten of zelfs kan herstellen”.  

Voor de wetenschappers ligt nu de grote uitdaging om meerdere onderzoekswegen te bewandelen om uiteindelijk voor alle mensen met Ushersyndroom een behandeling te ontwikkelen. Stichting Ushersyndroom stimuleert daarom zoveel mogelijk onderzoekslijnen, zodat voor mensen met Ushersyndroom hun droom werkelijkheid kan worden. Het is fantastisch dat er in Nederland zoveel onderzoek wordt gedaan naar Ushersyndroom. Dit type onderzoek is hoopvol voor alle USH2A-patiënten. Maar kan als het werkt ook een oplossing zijn voor patiënten met mutaties in andere Usher-genen, Annouk van Nunen.  

Dit vier jaar durende onderzoek dat in november van start is gegaan, is begroot op  250.000,-.
Stichting Ushersyndroom draagt voor € 85.000,- bij aan dit onderzoek.
Andere fondsen die hebben bijgedragen zijn: Rotterdamse Stichting Blindenbelangen, LSBS, Stichting Blindenhulp en deels eigen bijdrage door LUMC afdeling Oogheelkunde.  

Minigenen USH2A: stand van zaken

Door Erwin van Wijk, hoofdonderzoeker Radboudumc

Foutjes in de code van het USH2A gen verklaren het ontstaan van Usher syndroom in ongeveer 50% van alle patiënten. Naast Usher syndroom kunnen deze foutjes ook leiden tot niet-syndromale retinitis pigmentosa; verlies van zicht maar zonder gehoorproblematiek.
Het USH2A gen bevat de code voor het eiwit usherin. Na vertaling komen de foutjes in de genetische code van USH2A dus ook in het usherin eiwit terecht, met als gevolg dat dit eiwit zijn functie verliest en mensen hun zicht (en gehoor) verliezen.
Patiënten een nieuwe kopie van het USH2A gen geven waarin deze foutjes niet zitten zou een voor de hand liggende oplossing kunnen zijn. Dit is het principe van gentherapie.

Maar, dit is voor USH2A niet zo eenvoudig als dat het klinkt.

Nieuwe kopieën van genen worden afgeleverd met onschadelijk gemaakte virussen, waarin de genen worden verpakt. Deze virussen kunnen gezien worden als kleine vrachtwagentjes. De laadbakken van de virussen zijn echter klein. Zo klein zelfs, dat het USH2A gen er simpelweg niet in past. Het ontwikkelen van een klassieke gentherapie voor USH2A is technische gezien dan ook ontzettend lastig.

Als alternatief hebben we de “genetische pleister” methodiek ontwikkeld, ook wel exon-skipping genoemd. De eerste genetische pleister wordt inmiddels in patiënten getest in klinische trials, met veelbelovende uitkomsten.

Mooi nieuws dus, maar wel slechts voor een beperkte doelgroep. De genetische pleister QR-421a werkt slechts voor mensen met foutjes in een specifiek deel van het USH2A gen: exon 13. Deze methode kan uiteraard uitgebreid worden naar andere delen van het USH2A gen en zelfs naar andere Usher genen, maar blijft dus altijd toepasbaar op een beperkt aantal patiënten.

Kan dat niet anders?

Een aantal jaren geleden zijn we gestart met een nieuw idee: kunnen we het USH2A gen niet kunstmatig verkleinen, waardoor het wel past in de laadbak van een virus en dus afgeleverd kan worden op de plek waar het nodig is, en toepasbaar zijn voor alle mensen met USH2A-gerelateerde retinitis pigmentosa?

Het grote voordeel is dat deze methode, indien werkzaam, van waarde kan zijn voor alle patiënten met USH2A-gerelateerde netvliesproblemen.
Het project “Minigenen USH2A” was geboren, mede mogelijk gemaakt door een bijdrage van Stichting Ushersyndroom.

Een viertal verkorte USH2A genen werden gemaakt en ingebracht in het netvlies van het USH2A zebravismodel. De verkorte usherin eiwitten die van deze minigenen gemaakt werden in het zebravisoog, kwamen op de juiste plek terecht in lichtgevoelige cellen van het netvlies, de staafjes en kegeltjes. Functionele testen door middel van het meten van electroretinogrammen (= ERG) wijzen erop dat deze mini-usherin eiwitten inderdaad (gedeeltelijk) functioneel zijn. Deze resultaten hebben we gepatenteerd.
Hoe goed ze werken moet nog verder onderzocht worden, maar het is een hoopgevend startpunt om deze methode verder door te ontwikkelen.

Inmiddels wordt ook in gekweekte cellen gekeken waar deze mini-eiwitten naar toe gaan en of ze niet ophopen op een plek waar we dit niet zouden willen. Vissen zijn uiteraard geen mensen. Het is dan ook belangrijk om deze resultaten te vertalen naar modellen die dichter bij de mens staan.

Momenteel proberen we een samenwerking op te zetten met een bedrijf dat ons kan helpen om deze belangrijke volgende stappen te zetten.

Lees ook:

Hoe goed slaap jij? Laat het ons weten!

Door: Jessie Hendricks en Erwin van Wijk (Radboudumc Nijmegen)

Vermoeidheid en slaapproblemen zijn letterlijk de meest gehoorde klachten bij mensen met (erfelijke) slechtziendheid. Deze klachten vinden echter figuurlijk geen gehoor binnen de huidige zorgpaden voor mensen met een erfelijke visuele aandoening, terwijl een adequate persoonsgerichte behandeling van deze klachten het dagelijks functioneren van mensen met erfelijke blindheid juist enorm zou kunnen verbeteren. De eerste kritische stap in de erkenning van deze problematiek is het leren begrijpen van de oorsprong en de aard van de slaap- en vermoeidheidsklachten.

Sinds een aantal maanden zijn we in het Radboudumc, in samenwerking met slaapspecialisten en onderzoekers van het Gelderse Vallei Ziekenhuis en het Donders Institute for Brain, Cognition, and Behaviour, gestart met een 4-jarig onderzoek naar de slaap- en vermoeidheidsproblematiek bij mensen met (niet-)syndromale retinitis pigmentosa. We hopen hiermee antwoorden te krijgen op vragen zoals: Bestaat deze problematiek daadwerkelijk? Kunnen we hiervoor een directe oorzaak vinden? Is er iets aan te doen? Uit de verschillende gesprekken die we inmiddels gevoerd hebben met patiënten komt naar voren dat mensen met retinitis pigmentosa inderdaad veel last hebben van vermoeidheid en slaapproblemen. Deze problemen worden vaak al in een vroeg stadium van de aandoening ervaren, zelfs al op het moment als er nog nauwelijks problemen zijn met het zicht. Ook zijn we begonnen met het bestuderen van het slaapgedrag van zebravissen met retinitis pigmentosa. De eerste resultaten tonen aan dat deze vissen inderdaad een ander slaapgedrag vertonen dan hun familieleden zonder visuele beperkingen. Voldoende aanknopingspunten om dit nader te gaan onderzoeken de komende jaren!

De eerstvolgende stap in de (h)erkenning van deze slaap- en vermoeidheidsklachten is het beter in kaart brengen van deze problemen bij de patiënten waar het om draait. Dit doen we door middel van het afnemen van een aantal gevalideerde vragenlijsten bij de volgende drie patiëntengroepen:

  • Usher syndroom type 2A
  • Niet-syndromale retinitis pigmentosa veroorzaakt door USH2A genmutaties
  • Niet-syndromale retinitis pigmentosa veroorzaakt door EYS genmutaties.

Voor dit onderzoek zijn we zowel op zoek naar patiënten met beginnende retinitis pigmentosa als patiënten in een vergevorderd stadium van hun aandoening. Deze eenmalige vragenlijsten kunnen thuis digitaal worden ingevuld en bevatten o.a. vragen over je bedtijd, aantal uren slaap, de ervaren slaapkwaliteit, en vermoeidheid overdag.

Voldoe jij aan het genetische profiel en zou je mee willen werken aan dit onderzoek? Meld je dan aan via http://www.tinyurl.com/slaapstudieRP
Wil je meer lezen over dit onderzoek? Lees dan hier:  ‘s Nachts zwemmen en overdag een dutje
Vragen over dit onderzoek? Stuur een berichtje naar jessie.hendricks@radboudumc.nl

Omdat de onderzoekers de slaapscores van de USH2A patiënten graag willen vergelijken met de rest van Nederland, hebben zij nu ook een online enquête aangemaakt voor mensen zonder​ (erfelijke) slechtziend- of blindheid. Iedereen mag en kan hieraan deelnemen. Aanmelden is niet nodig en de enquête kan direct anoniem gestart worden via de volgende link:

https://tinyurl.com/hoegoedslaapjij

‘s Nachts zwemmen en overdag een dutje

Zebravissen met USH2a hebben een verstoord slaapritme

Zijn patiënten met Ushersyndroom zo vermoeid door de enorme inspanningen van hun slecht gehoor en zicht, of is er iets anders aan de hand? Deze vraag met betrekking tot slaap-gerelateerde klachten houdt de onderzoekers in het Radboudumc bezig. Er zijn aanwijzingen dat er misschien wel meer aan de hand zou kunnen zijn, een genetische oorzaak.
In het Radboudumc zijn ze al decennia bezig met de zoektocht naar de ontrafeling van het Ushersyndroom. Deze zomer start het onderzoek naar ‘De (h)erkenning van slaapproblematiek bij patiënten met USH2a-gen’. Stichting Ushersyndroom financiert een groot deel van dit onderzoek.

Sinds een aantal jaren maken onderzoekers gebruik van de zebravis als diermodel. In het laboratorium van het Radboudumc zwemmen zowel gezonde zebravissen als vissen met het Ushersyndroom. Onderzoekers merkten op dat de visjes met een gemuteerd USH2A-gen een ander slaapgedrag vertonen dan hun gezonde soortgenoten. Zo slapen ze overdag namelijk vaker en ’s nachts minder vaak. Volgens Erwin, projectleider van het zebravislab en al jaren bezig met het onderzoek naar het Ushersyndroom, zijn de slapende visjes best opmerkelijk te noemen. Het is dag, er is voldoende licht in het aquarium en de visjes hebben nog een redelijk goed zicht waarmee ze licht en donker goed kunnen waarnemen. Toch vallen ze overdag regelmatig in slaap. 

Slaap-waakritme

Het slaap-waakritme wordt in sterke mate gereguleerd door licht. Het netvlies stuurt signalen naar de pijnappelklier in de hersenen, om bij afnemende lichtintensiteit het slaaphormoon melatonine aan te maken. Het is bekend dat afname van lichtperceptie tot een verstoring in dit systeem kan leiden. Slaapproblematiek en vermoeidheid wordt door RP-patiënten echter ook al regelmatig in een vroeg stadium gerapporteerd, onafhankelijk van de ernst van hun visuele beperking.

Vermoeidheid

Ushersyndroom wordt ook wel eens ‘fragmentarische waarneming’ genoemd: zowel het horen als het zien gebeurt in kleine fragmenten, waar vervolgens een geheel van gemaakt moet worden. Je brein maakt daardoor overuren. Het is dan ook niet verwonderlijk dat veel mensen met Ushersyndroom snel vermoeid zijn en een grotere kans hebben op overprikkeling en energieverlies. Het energie-rovende proces van het voortdurend compenseren van het ene zintuig met het andere zintuig leidt tot vermoeidheid. 

Slaap stelt je lichaam in de gelegenheid herstelwerkzaamheden uit te voeren; zoals het aanvullen van energiebronnen, aanpassen van spieren en andere cellen en het verlagen van stress. Slaap zorgt ook voor het verwerken van alles wat je op een dag gezien, gehoord en gedaan hebt. Je hersenen worden de hele dag door geprikkeld en moeten al deze informatie verwerken.

Kwaliteit van je slaap

De kwaliteit van je slaap hangt af van de diepe slaap, de zogenaamde REM-slaap. Deze zorgt voor het lichamelijk herstel. Bij een goede nachtrust slaap je vlot in en slaap je ‘s nachts door. Wanneer je onvoldoende REM-slaap hebt dan voel je je bij het opstaan niet goed uitgerust. Is de REM-slaap een langere periode niet optimaal dan treedt er chronische vermoeidheid op met risico’s op andere lichamelijke klachten.

Nog lang niet moe

Aan het einde van de dag, wanneer de schemer aanbreekt en de lichten uitgaan in het zebravislab, wordt de laatste ronde gedaan in het lab. Veel vissen zijn al minder actief geworden en hangen bewegingsloos in het water. Ze reageren ook niet als Erwin van Wijk langs de aquarium bakken loopt.
Als hij ‘s avonds het zebravislab bezoekt dan maakt hij zo min mogelijk geluid en is het licht gedimd. Wanneer bij het sluiten van het lab alle lichten uitgaan en hij het lab verlaat, blijven een aantal groepen zebravissen wakker en actief. De zebravissen met mutaties in USH2Agen gaan niet slapen, zij zijn nog lang niet moe.

Expressie in de pijnappelklier

De twee meest-frequente gemuteerde RP-genen (USH2A en EYS), komen beiden hoog tot expressie in de pijnappelklier van verschillende diermodellen. Onderzoekers zien dat de betrokken eiwitten van deze genen niet alleen in grote hoeveelheid in de ogen en oren te zien zijn, maar ook in de pijnappelklier. Dit kan betekenen dat de betrokken eiwitten ook een belangrijke rol spelen in de pijnappelklier en in de regulatie van het dag- en nachtritme.

Zebravissen met mutaties in het USH2A-gen vertonen een afwijkend ritme van slaap-waak-gerelateerd gedrag, terwijl er in deze proefdieren nauwelijks sprake is van netvliesdegeneratie. Op basis van deze bevindingen vermoeden onderzoekers dat de slaap problematiek bij deze groepen patiënten de oorzaak is van de aandoening, en niet enkel het gevolg van verminderde visuele functie.

Slaap-gerelateerde klachten doorgronden

Een behandeling voor slaap-gerelateerde klachten bij mensen met mutaties in het USH2A en EYS-gen, kan de kwaliteit van leven enorm verbeteren.
In dit project worden klinisch en fundamenteel onderzoek gecombineerd, om deze problematiek te doorgronden. De gezamenlijke uitkomsten van deze twee onderzoekslijnen geven mogelijk handvatten om samen met oogartsen en slaapexperts de zorg voor patiënten met RP en Ushersyndroom te verbeteren. 

Bij dit project zijn verschillende onderzoeksinstituten betrokken: het Radboudumc onder leiding van Erwin van Wijk, het Slaap/Waakcentrum SEIN, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Radboud Universiteit en het Donders Instituut.

Dit vierjarig onderzoek gaat deze zomer van start en is begroot op € 285.000,=.
Stichting Ushersyndroom draagt voor € 125.000 bij met co-financiering van het Dr. Vaillantfonds.
Andere fondsen die hebben bijgedragen zijn: LSBS, ANVVB, Steunfonds Uitzicht (Beheer ’t Schild), de Gelderse Blindenstichting, FNWI/IWWR.

Onderzoekers en patiënten met Ushersyndroom overhandigen een cheuq ter warde van €285.000 voor het slaaponderzoek. Ze staan voor de kast met aquaria met zebravissen.

Cheque overhandiging in het zebravislab Radboudumc. Van links naar rechts: Erik de Vrieze, Thijs Bouwman, Niels Bouwman, Ivonne Bressers. Jessie Hendricks, Devran Braam, Erwin van Wijk en Juriaan Metz.

 

Stichting Ushersyndroom kent subsidie toe aan Usher III Initiative voor ondersteuning patiëntendatabase

Een wereldwijde Usher III patiënten (USH3) database voor toekomstige trials.

Dit jaar heeft het Noord-Amerikaanse Usher III Initiative voorbereidende stappen gezet om de informatie te verzamelen die nodig is om de eerste uitgebreide wereldwijde USH3-patiënten database op te zetten. Deze database zal van cruciaal belang zijn voor het ontwerp van toekomstige klinische trials en zal de kennis over de ziekte en de impact ervan op patiënten aanzienlijk bevorderen. Dr. Ronald Pennings van het Radboudumc is een van de vele artsen en experts over de hele wereld die hierin zal samenwerken met het Usher III Initiative.

Cindy Elden en haar vader Richard, mede-oprichters van het Usher III Initiative

Usher III Initiative is een in de VS gevestigde non profitorganisatie die zich toelegt op het ontwikkelen van een behandeling voor Ushersyndroom type 3, een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door progressief verlies van zowel gehoor als gezichtsvermogen. Naar schatting meer dan 400. 000 mensen over de hele wereld lijden aan het Ushersyndroom, waarvan type 1 en 2 de meest voorkomende typen zijn. Slechts 2 procent van de patiëntenpopulatie lijdt aan USH3, wat het meest voorkomt onder mensen van Finse en Ashkenazi Joodse afkomst.

Voorlopig ontwerp van een klinische trial

Het Initiative heeft BF844 ontwikkeld, een nieuwe therapeutische medicijn voor de behandeling van USH3. Het Initiative voltooide eerder de preklinische toxiciteitsstudies om aan te tonen dat BF844 veilig bij mensen kan worden toegediend in overeenstemming met de voorschriften van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Ze verwachten dat de klinische trial in 2022 van start kan gaan. Deze studie wordt ondersteund door een subsidie van $1M dat het Initiative onlangs heeft ontvangen van de Amerikaanse Foundation Fighting Blindness.

Consortium

Samen met Usher III Initiative en een wereldwijd consortium van artsen zal dr. Ronald Pennings deelnemen aan de ontwikkeling van de USH III-patiënten database. “Het samenvoegen van uitgebreide genetische en klinische gegevens van USH3-patiënten is noodzakelijk om de inclusie- en geschiktheidscriteria te bepalen, evenals het ontwikkelen van het meest effectieve ontwerp voor klinische studies” , aldus Cindy Elden, voorzitter en medeoprichter van het Initiative en zelf USH3-patiënt.

Samenwerking met Usher III

Stichting Ushersyndroom levert een bijdrage van $ 10.000 om de database en eerste ontwerp te ondersteunen. Deze subsidie sluit aan bij de missie van de stichting: het behandelbaar maken van alle typen Ushersyndroom.

“Ushersyndroom is een ernstige aandoening, die een grote impact heeft op het leven van patiënten en hun sociale omgeving. We willen deze aandoening uit de grond van ons hart stoppen”, aldus Ivonne Bressers, voorzitter en medeoprichter van de Stichting Ushersyndroom en USH2-patiënt. “We zijn blij dat we op deze manier een bijdrage kunnen leveren aan een Internationale studie voor USH3-patiënten. “

Cindy Elden:”Namens het Usher III Initiative, maar ook persoonlijk vind ik het erg inspirerend om andere mensen met het Ushersyndroom te ontmoeten die graag actief willen zijn in de zoektocht naar een behandeling voor ons allemaal!”

Het consortium verzamelt geen informatie die specifieke patiënten identificeert, dus de database kan niet worden gebruikt om deelnemers te werven voor klinische trials. Patiënten die geïnteresseerd zijn in deelname aan toekomstige klinische onderzoeken kunnen zich laten registreren bij My Retina Tracker en de Ush Trust. Zodra het onderzoek en de locaties van de klinische trial bekend zijn, kunnen behandelende artsen individuele patiënten toevoegen. Op grond van wereldwijde bescherming van de privacy van patiënten kan het Usher III Initiative geen vertrouwelijke patiëntgegevens ontvangen. Als patiënten, familie of vrienden contact willen opnemen met het Usher III Initiative voor meer informatie, worden ze uitgenodigd om info@usheriii.org te e-mailen of contact te maken via Facebook.
Nederlandse patiënten kunnen bij Stichting Ushersyndroom terecht voor meer informatie over het Ushersyndroom en contact met lotgenoten.
Voor medisch advies over het Ushersyndroom, informatie over (preklinische) ontwikkelingen van therapeutische benaderingen voor de behandeling van het Ushersyndroom of aanvullende (genetische) diagnostiek kunnen zij contact opnemen met het expertisecentrum van het Radboudumc via ushersyndroom@radboudumc.nl.

Jack Weeda, draagt een bril en witte doktersjas

Een blik op de RUSH2A studie

In de internationale RUSH2astudie van Jacque Duncan MD, University of California, San Francisco, worden 120 patiënten verdeeld over 9 verschillende klinieken gedurende vier jaar gevolgd. Binnen deze studie worden alleen syndromale (USH2a) en niet-syndromale patiënten met mutaties in het USH2a gen (nsRP) geïncludeerd.

De studie “Rate of progression of USHer syndrome” wordt uitgevoerd op ongeveer 20 klinische locaties over de hele wereld, waaronder ook in het Radboudumc in Nijmegen. De “Foundation Fighting Blindness” financiert deze studie.
Onderzoeker Jack Weeda werkt als research optometrist in het Radboudumc aan de RUSH2A studie. Hij neemt ons mee in zijn werk en geeft ons een inkijkje in het onderzoek.

De RUSH2a-studie en de CRUSH-studie

Onlangs hebben we al kunnen lezen over de huidige stand van zaken rondom de CRUSH-studie.  Lees hier.
De CRUSHstudie is mede dankzij de Medisch Adviesraad van Stichting Ushersyndroom inhoudelijk afgestemd op de RUSH2Astudie. Dit betekent dat de onderzoeksvragen en de studiemetingen grotendeels overeen komen, zodat de resultaten van RUSH2astudie vergeleken kunnen worden met die van de CRUSHstudie. De vergelijking van de resultaten is van wetenschappelijke waarde. 

De verschillen in onderzoeken tussen beide studies liggen vooral op het werkgebied van de KNO-afdeling. Zo wordt in de CRUSHstudie meer audiologisch onderzoek gedaan en ook eenmalig een evenwichtsonderzoek verricht. Deze studie wordt onder leiding van dr. Ronald Pennings uitgevoerd. In de RUSH2A-studie wordt eenmalig een reukonderzoek uitgevoerd. De RUSH2A-studie wordt uitgevoerd onder leiding van dr. Carel Hoyng.
Aan de CRUSHstudie nemen 40 patiënten deel, terwijl aan de RUSH2Astudie internationaal zo’n 120 deelnemers meedoen waarvan er 9 uit Nederland komen. 

Lees hier meer over de overeenkomsten en de verschillen tussen de RUSH2a en de CRUSH-studie.

Jack Weeda, onderzoeker bij RUSH2A studie

Jack Weeda, research optometrist Radboudumc Nijmegen

Nieuwsgierige patiëntengroep

Jack Weeda is research optometrist op de afdeling oogheelkunde van het Radboudumc in Nijmegen. Sinds 2012 werkt hij voornamelijk voor alle wetenschappelijke onderzoeken op de afdeling via het Trial-centrum van Prof. Hoyng. In 2018 is Jack Weeda gestart met de coördinatie van de RUSH2Astudie en een jaar later ook met het oogheelkundige gedeelte van de CRUSHstudie. De afgelopen jaren heeft Jack Weeda ongeveer 60 Ushers gezien en een groot deel daarvan ziet hij nog steeds jaarlijks. 

Jack Weeda: “Ik heb inmiddels de patiëntengroep leren kennen als een nieuwsgierige, positief kritische, goed georganiseerde en zeer actieve patiëntengroep. Regelmatig verschijnen er voor mij bekende studiedeelnemers op allerlei manieren in de media en door een deelnemer heb ik zelfs onlangs bijna mijn TV-debuut gemaakt.” 

De eerste resultaten

De RUSH2Astudie is ongeveer een jaar eerder begonnen dan de CRUSH-studie en inmiddels verschijnen de eerste resultaten. Zo verscheen er onlangs een artikel over de oog- en oorheelkundige verschillen tussen mensen met Ushersyndroom en mensen met autosomaal recessieve RP (AR-RP) ofwel niet-syndromaal RP (nsRP). Patiënten met AR-RP hebben wel mutaties in het USH2a gen maar er is geen of nauwelijks sprake van gehoorverlies. Uit de eerste bevindingen is gebleken dat patiënten met Ushersyndroom een groter gezichtsveldverlies hebben dan patiënten met nsRP. Lees meer: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32446738/ 

Vanuit de RUSH2A-studie verscheen ook een artikel over het FSTonderzoek; een relatief nieuw onderzoek wat uitgevoerd wordt in de CRUSH en de RUSH2a-studies. Bij dit FSTonderzoek worden lichtflitsen in drie kleuren, te weten rood, blauw en wit, aangeboden en wordt van elke kleur bepaald wat de intensiteit van de flits is die nog net wordt waargenomen. De waarden uit dit onderzoek blijken een goede graadmeter te zijn voor de ernst en duur van Retinitis Pigmentosa. Mogelijk zijn deze waarden ook te gebruiken om de effectiviteit van een eventuele toekomstige therapie te meten, maar dat moet nog verder worden onderzocht. Het is voor de onderzoekers interessant om te zien of zij met de gegevens uit de CRUSH-studie, vergelijkbare resultaten kunnen meten. Hier gaan de onderzoekers binnenkort mee aan de slag. Lees dit artikel: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33133772/ 

Jack Weeda hoopt samen met de deelnemende patiënten de komende jaren in beide studies nog meer kleinere en misschien wel grotere ontdekkingen te doen en zo steeds meer stukjes van de Usherpuzzel op te lossen.  

Hoe gaat het met de mini-genen USH2c?

Inmiddels is het al bijna een jaar geleden dat het USH2c mini-genen onderzoek is gestart. Een 4-jarige studie die mogelijk is gemaakt door de cofinanciering van Stichting Ushersyndroom, CUREUsher en LSBS. Dankzij vele donateurs is deze studie begin 2020 gestart binnen de onderzoeksgroep van Erwin van Wijk, in het Radboudumc. Merel Stemerdink werkt als promovendus aan de ontwikkeling van een mini-gentherapie voor USH2c. In dit nieuwsbericht vertelt Merel over de stappen in het onderzoek die zij het afgelopen jaar heeft kunnen zetten! 

Merel promovendus bij het onderzoek naar USH2c-gentherapie

Merel in het aquarium, met in haar handen de tank waar de USH2c-zebravisjes in zwemmen.

De mini-genen

USH2c wordt veroorzaakt door mutaties in het USH2c-gen (ADGRV1), en deze foutjes in het gen leiden tot een progressieve vorm van erfelijke doofblindheid. In het oog zorgen deze foutjes ervoor dat het netvlies langzaam afsterft. Het doel van het project is om een mini-gentherapie te ontwikkelen om specifiek deze netvliesdegeneratie te behandelen. 

Wat de ontwikkeling van een therapie uitdagend maakt, is dat het ADGRV1 gen ontzettend groot is: dermate groot dat deze niet verpakt kan worden in het vrachtwagentje (‘virale vector’) waarmee een nieuwe gezonde kopie van het gen op de juiste plaats in het netvlies afgeleverd zou moeten worden. Vandaar dat we kunstmatig een verkorte versie van het ADGRV1 gen maken. Deze mini-genen zullen klein genoeg zijn om in een ‘virale vector’ te passen, maar tegelijkertijd moeten de mini-genen nog wel goed genoeg functioneren om het negatieve effect van de mutaties in het ADGRV1 gen te compenseren. 

Op basis van verschillende bio-informatica analyses hebben we een viertal ADGRV1 mini-genen ontworpen. Deze mini-genen bevatten de belangrijkste stukjes van het gezonde ADGRV1 gen. Afgelopen jaar hebben we al deze individuele stukjes van ADGRV1 weten te isoleren, en de komende maand ga ik starten met het aan elkaar zetten van deze stukken, om de uiteindelijke mini-genen te maken. Maar daarmee zijn we er uiteraard nog niet: daarna zullen we onderzoeken of een van deze mini-genen ook daadwerkelijk in staat is om de functie van het mutante ADGRV1 gen over te nemen.  

Zebravisjes met USH2c

Om het therapeutische effect van mini-genen te testen, hebben we afgelopen jaar een USH2c zebravis gemaakt. Zebravisjes beschikken ook over het ADGRV1 gen, en bij gezonde zebravisjes zien we dat ADGRV1, net als in de mens, in het netvlies tot expressie komt. Door middel van CRISPR/Cas-9 technologie hebben we expres foutjes aangebracht in het ADGRV1 gen van zebravissen om op die manier de ziekte na te bootsen in de vis. Afgelopen maand was erg spannend: we zijn namelijk gestart met de eerste experimenten om te kijken of de aangebrachte foutjes in het gen er ook daadwerkelijk voor zorgen dat het ADGRV1 eiwit niet meer aangemaakt wordt in de ogen van de USH2c zebravissen, en dit bleek het geval te zijn! Komend jaar zullen we aanvullend onderzoek uitvoeren om een compleet beeld te krijgen van de visuele functie van deze USH2c zebravis. Dit is belangrijk omdat dit als uitgangspunt dient om de mini-genen te gaan testen in de USH2c zebravis, zodat we kunnen vergelijken of – en in welke mate de mini-genen in staat zijn om de functie van het netvlies te herstellen. 

Afgelopen jaar zijn de eerste belangrijke stappen dus al gemaakt: de mini-genen zijn ontworpen en de eerste resultaten wijzen erop dat we een goed zebravismodel hebben ontwikkeld om de mini-genen in te testen!

Heb je naar aanleiding van dit artikel nog vragen over het onderzoek? Dan kun je contact opnemen met Merel via de mail.

Lees ook:
‘Ontwikkeling gentherapie voor groot USH2c gen’