Positieve resultaten van QR-421a Fase 1/2 Klinische Studie voor Ushersyndroom en RP 

 

ProQR heeft positieve resultaten gepubliceerd van hun Fase 1/2 Stellar studie naar QR-421a, een onderzoekstherapie voor de behandeling van Ushersyndroom en retinitis pigmentosa (RP) als gevolg van mutaties in exon 13 van het USH2A gen.

Stellar studie
De eerste klinische studie naar QR-421a in mensen, genaamd Stellar is een Fase 1/2 studie in volwassenen die in verschillende mate slechtziend zijn door mutaties in exon 13 van het USH2A gen. Deze studie onderzoekt het veiligheidsprofiel en de effectiviteit van QR-421a.

QR-421a is een onderzoek (RNA therapie) speciaal ontworpen om exon 13 over te slaan in het RNA, met als doel verdere slechtziendheid te voorkomen.

In totaal deden er 20 mensen mee aan de Stellar studie. De studie bestond uit vier studiegroepen waarvan drie groepen QR-421a toegediend kregen in verschillende doses. Een vierde groep onderging een schijnprocedure waarbij een intravitreale injectie werd nagebootst maar geen onderzoeksmedicijn werd toegediend. Van elke deelnemer werd één oog behandeld met een enkele injectie of schijnprocedure. Het andere oog bleef onbehandeld als controle.

Samenvatting

  • QR-421a werd goed verdragen en er werken geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd.
  • QR-421a liet een voordeel zien in meerdere oogtests, waaronder zichtscherpte (best corrected visual acuity, of BCVA), zichtveld (static perimetry) en netvlies structuur (OCT).

Vervolgstappen
Op basis van het veiligheidsprofiel en vroege aanwijzingen van werkzaamheid die tot nu toe zijn waargenomen, wil ProQR twee laatste Fase 2/3 klinische studies starten.

De laatste Fase 2/3 klinische studies, genaamd: Sirius en Celeste, zullen elk verschillende patiëntenpopulaties bestuderen.
De Sirius studie is een Fase 2/3 studie waarin mensen met vergevorde slechtziendheid zullen worden bestudeerd met een zichtscherpte (BCVA) van 20/40 of slechter. Het voorlopige ontwerp voor Sirius is een dubbel-gemaskeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd, 24 maanden durend onderzoek met meerdere doses.
Parallel aan Sirius is de Celeste studie, een Fase 2/3 studie waarin mensen met vroege tot matige slechtziendheid zullen worden bestudeerd met een zichtscherpte (BCVA) beter dan 20/40. Het voorlopige ontwerp voor Celeste is een dubbel-gemaskeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd, 24 maanden durend onderzoek met meerdere doses.

Lees hier meer over de resultaten van de Stellar studie

Deze studie is gebaseerd op het onderzoek en de bevindingen van Dr. Erwin van Wijk in het Radboudumc

Pilot “Coping met Usher” 

Als jij of je kind de diagnose Usher krijgt, waar vind je dan ondersteuning om te leren omgaan met deze diagnose?
Veel mensen met Usher -en hun naasten- geven aan behoefte te hebben aan gespecialiseerde hulpverlening hiervoor, maar ondervinden dat deze niet of nauwelijks te vinden is.

In het onderzoek “Coping met Usher” wordt gewerkt aan het ontwikkelen van handvatten hiervoor, speciaal voor kinderen met Usher in de leeftijd van 0 tot 18 jaar en/of hun ouders. Het onderzoek wordt uitgevoerd door Kentalis, in samenwerking met GGMD, Rijksuniversiteit Groningen én ervaringsdeskundigen. (Zie ook Project ‘Coping met Usher’)

Voor én door mensen met Usher
Elvira Belt (ouder van 3 dochters, waarvan 1 met Usher 1) en Gracia Tham (Usher 2) maken als ervaringsdeskundigen deel uit van het onderzoeksteam. “We vinden het heel belangrijk dat deze verbeterde benadering samen met de doelgroep zelf ontwikkeld wordt en niet alleen door professionals. In dit onderzoek staan de wensen, ervaringen en ideeën van kinderen met Usher en/of hun ouders centraal. Een aantal ouders, jongeren en volwassen met Usher heeft hiervoor meegedaan aan groepsinterviews of de enquête ingevuld. Samen met de input van professionals uit de visuele en auditieve zorg zijn nu de bouwstenen voor een goede ondersteuning geformuleerd. Een unieke samenwerking, waar we graag ons steentje aan bijdragen.”  

Pilot
De volgende stap in het onderzoek is de pilot.
In de pilot worden kinderen en/of ouders die zich hiervoor hebben aangemeld, zes maanden begeleid volgens deze nieuw ontwikkelde benadering. Deze pilot loopt van april tot en met oktober 2021 en heeft een beperkt aantal plaatsen beschikbaar. Door de ervaringen die opgedaan worden in de pilot kan de ondersteuning van gezinnen met Usher verder verbeterd worden. 

Heb je interesse of wil je meer weten?
Meer informatie vind je via deze link: Deelnemers gezocht voor de pilot “Coping met Usher”. 

Belangrijk: aanmelden voor deze pilot kan tot 10 maart a.s!  

Hoe gaat het met de CRUSH studie?

CRUSH: de natuurlijke beloopstudie

Een tussentijds verslag

De CRUSH-studie is een studie binnen het Radboudumc naar het natuurlijk beloop van de progressie bij Ushersyndroom type 2a en USH2A geassocieerde niet syndromale retinitis pigmentosa (nsRP). CRUSH staat voor Characterizing Rate of progression in USHer syndrome. Deze studie is gefinancierd door Stichting Ushersyndroom en co-financiering van Dr. Vaillantfonds en Oogfonds.

Ushersyndroom en niet syndromale retinitis pigmentosa (nsRP)
Bij Ushersyndroom zorgen veranderingen in het DNA (het erfelijke materiaal) ervoor dat cellen in het oor en in het netvlies van het oog niet (meer) goed werken, dat veroorzaakt slechthorendheid, mogelijk een afwijkende evenwichtsfunctie en leidt daarnaast na verloop van tijd ook tot een vermindering van het zicht (retinitis pigmentosa). Er zijn drie typen Ushersyndroom waarvan Ushersyndroom type 2 met ruim 50% van de gevallen het meest voorkomend is. In ongeveer 80% daarvan is sprake van Ushe syndroom type 2a dat wordt veroorzaakt door veranderingen in het USH2A-gen. Patiënten met USH2A nsRP hebben dezelfde soort veranderingen in het DNA maar hebben daarbij geen of in mindere mate last van slechthorendheid.

CRUSH-studie
Met deze studie wordt de achteruitgang van het zicht, evenwichtsfunctie en het gehoor bij 40 patiënten met Ushersyndroom type 2a en USH2A geassocieerde nsRP bestudeerd. Aangezien tussen mensen met Ushersyndroom grote individuele verschillen bestaan in de mate waarin het gehoor of de visus achteruitgaat, hopen wij met de resultaten van dit onderzoek meer inzicht te krijgen in het beloop van de progressie van gehoor, evenwicht en zicht. Op dit moment is er nog geen behandeling beschikbaar, maar de resultaten van deze studie zijn onmisbaar om het effect van toekomstige behandelingen te bepalen.

Huidige stand van zaken
De studiedeelnemers aan de CRUSH studie worden jaarlijks getest. Over een periode van vier jaar ondergaan zij vijf keer gehoor-, visus- en evenwichtstesten en krijgen de deelnemers verschillende vragenlijsten. Door COVID-19 hebben we moeite gehad met het plannen van het tweede bezoek in de studie. Inmiddels zijn alle metingen van de eerste twee jaar verricht en zetten wij ondanks COVID-19 gestaag door richting het eindpunt.

Betrokkenen
Bij het onderzoek zijn verschillende personen betrokken, graag stellen wij hen aan u voor:

Dr. Ronald Pennings met een zwarte bril, een lach en hij draagt zijn witte doktersjas

Dr. Ronald Pennings

Dr. Ronald Pennings, KNO-arts en hoofdonderzoeker
“Mijn naam is Ronald Pennings, ik ben als hoofdonderzoeker verantwoordelijk voor de CRUSH-studie wat betekent dat ik de studie coördineer. Dit houdt in dat ik afstem welke onderzoeken er verricht worden en bij wie, protocollen aanpas als er een pandemie voorbij komt, de financiën bewaak, contact houd met Stichting Ushersyndroom over de voortgang van de studie en nog vele andere zaken. De CRUSH-studie is zeer belangrijk omdat we met deze studie veel meer detail kunnen verzamelen over de achteruitgang van de visus en het gehoor bij mensen met mutaties in het USH2A gen. Dit soort studies zijn essentieel in de voorbereiding op toekomstige genetische therapieën. Kortom, met deze studie werken we gezamenlijk toe naar een behandeling voor Usher syndroom.”

Erwin van Wijk in zijn lab en kijkt recht in de camera met een lach

Dr. Erwin van Wyk

Dr. Erwin van Wyk, hoofdonderzoeker
“Mijn naam is Erwin van Wyk. Als medeprojectleider ben ik betrokken bij de opzet van de studie en bij de selectie van de te includeren patiënten die op basis van hun genetische diagnose matchen met de huidige ontwikkelingen op het gebied van genetische therapieën binnen mijn onderzoeksgroep.”

Carel Hoyng kijkt serieus in de camera, hij draagt overhemd, colbert met een stropdas

Prof. dr. Carel Hoyng

Prof. dr. Carel Hoyng, oogarts en hoofdonderzoeker
“Mijn naam is Carel Hoyng, ik ben hoogleraar oogheelkunde en hoofd van het Klinisch Onderzoekscentrum Oogheelkunde. Voor het oogheelkundig gedeelte van de CRUSH-studie ben ik de hoofdonderzoeker. Een flink aantal van de deelnemers aan de CRUSH-studie ken ik van mijn spreekuren. Het lukt me helaas niet vaak om tijdens de studiebezoeken de deelnemers even te spreken, maar ik weet dat ze bij Jack Weeda en de andere research medewerkers in goede handen zijn. Wij overleggen in ieder geval zeer regelmatig over de deelnemers.
Zeker met het oog op toekomstige behandelingen en andere ontwikkelingen is de CRUSH-studie een zeer belangrijk onderzoek voor ons. De komende jaren beloven spannende jaren voor de oogheelkunde en mensen met erfelijke netvlies-aandoeningen te worden.”

Chris Lanting, kijkt met een open blik in de camera

Dr. Cris Lanting

Dr. Cris Lanting, klinisch fysicus en audioloog
“Mijn naam is Cris Lanting en als klinisch-fysicus audioloog ben ik betrokken bij de CRUSH-studie. Mijn rol bestaat uit ondersteuning en supervisie bij de audiologische metingen en data-analyse rondom de verschillende audio-vestibulaire uitkomstmaten. Daarnaast kan ik advies geven rondom de persoonlijke uitkomsten en revalidatie-opties.”

Jack Weeda, draagt een bril en witte doktersjas

Jack Weeda

Jack Weeda, Research Optometrist
“Mijn naam is Jack Weeda en ik ben in 2006 begonnen met werken in het Radboudumc. Sinds 2012 werk ik hier als research optometrist bij het Klinisch Onderzoekscentrum Oogheelkunde van professor Hoyng. In de CRUSH-studie heb ik alle deelnemers gezien voor hun screening en vervolgbezoeken. Bij de deelnemers verricht ik alle onderzoeken waaronder de bepaling van de gezichtsscherpte en gezichtsvelden en het nemen van foto’s. Sommige deelnemers zijn recent alweer voor hun derde bezoek geweest en inmiddels beginnen we elkaar een beetje te kennen. Dat vind ik een van de leuke aspecten van dit werk, op de poli zijn contacten toch vluchtiger.
Ik hoop dat de resultaten van de CRUSH-studie bijdragen aan een nog beter begrip van het syndroom van Usher en natuurlijk dat ze snel gebruikt kunnen gaan worden in behandelonderzoeken.”

Een vrolijk kijkende vrouw staat voor een muur met een kunstwerk en draagt haar verplegersjas

Addy Loeffen-van Dijk

Addy Loeffen-van Dijk, verpleegkundige
“Hallo, mijn naam is Addy Loeffen. Ik ben sinds Mei 2019 werkzaam op de poli KNO als verpleegkundige. Ik heb tijdelijk de functie overgenomen van Lieke Knorth. Hierdoor ben ik verantwoordelijk voor verschillende administratieve zaken, maar heb ik ook direct contact met onze deelnemers. Ik vind het erg leuk om aan deze studie te mogen mee werken.”

Een vrouw met blonde bos haren kijkt je recht aan in de camera

Patricia Gerrits-van Haren

Patricia Gerrits-van Haren, secretaresse
“Mijn naam is Patricia Gerrits van Haren, secretaresse patiëntenzorg KNO. Ik neem sinds half Januari dit jaar de planning van de Crush studie waar. Ik zorg er voor dat de patiënten uitgenodigd worden en dat alle betrokkene hiervan op de hoogte zijn. Om deze planning goed te laten verlopen sta ik in nauw contact met Jack Weeda, Addy Loeffen en Sybren Robijn.”

Een hele vrolijke blik van Sybren Robijn

Sybren Robijn

Sybren Robijn, arts-onderzoeker KNO
“Mijn naam is Sybren Robijn, ik ben als promovendus van Dr. Pennings sinds 2018 betrokken bij de CRUSH-studie. Binnen de studie heb ik meerdere taken. Zo ben ik bijvoorbeeld verantwoordelijk voor verschillende administratieve zaken, maar heb ik ook vaak direct contact met onze deelnemers. Ik zal in de loop van het jaar, met het volste vertrouwen, dit spreekwoordelijke stokje overhandigen aan mijn collega Hedwig Velde. Wat mij het meest bij zal blijven van deze studie is wat een voorecht het was om te mogen werken met zulke gemotiveerde en gedreven patiënten.”

Een vrolijke Hedwig Velde met haar in de staart en ze draagt een witte jas

Hedwig Velde

Hedwig Velde, arts-onderzoeker KNO
“Mijn naam is Hedwig Velde, ik ben recent gestart als promovendus van Dr. Pennings en zal de rol van Sybren Robijn overnemen binnen de CRUSH-studie. Ik kijk er naar uit te mogen bijdragen aan deze schakel in het proces richting een behandeling voor deze patiëntengroep.”

 

Nobel lezing CRISPR/Cas9

met een digitale rondleiding door het vissenlab

Het Radboud PUC of Science heeft in samenwerking met het Radboudumc een online lezing over CRISPR/Cas9 georganiseerd. Deze lezing werd op 10 december 2020 aangeboden op de dag van de uitreiking van de Nobelprijzen. Onderzoekers van de afdeling keel- neus- en oorheelkunde (KNO) van het Radboudumc leggen de CRISPR/Cas9 techniek uit aan de hand van hun onderzoek naar het Ushersyndroom.

Poef!
De Nobelprijs voor de scheikunde werd dit jaar toegekend aan de ontdekkers van CRISPR/Cas9 techniek, Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna. De prijs voor de techniek hing al jaren in de lucht, omdat Crispr-Cas al lang en breed wordt erkend als revolutionaire onderzoekstechniek. ‘Opeens kunnen we – poef! – alles genetisch veranderen’, zo omschrijft Doudna het belang van deze techniek.

Voorheen moesten wetenschappers bij het aanbrengen van genetische wijzigingen in een organisme dat altijd ‘op de gok’ doen, bijvoorbeeld door cellen te beschieten met straling. Maar Crispr-Cas werkt met een enzym dat het dna aftast, op zoek naar de precieze plek die wetenschappers van tevoren hebben opgegeven. Daardoor kan men heel gericht wijzigingen aanbrengen in het erfelijk materiaal.

Ontwikkeling genetische behandelingen
Onderzoekers Erwin van Wijk en Erik de Vrieze van de afdeling keel- neus- en oorheelkunde (KNO) van het Radboudumc leggen de CRISPR/Cas9 techniek uit aan de hand van hun onderzoek naar het Ushersyndroom.

Sinds de ontdekking van CRISPR/Cas9 hebben zij deze technologie veelvuldig ingezet om zebravis modellen te maken voor Ushersyndroom, een zeldzame erfelijke aandoening waarbij mensen slechthorend geboren worden en daarbij langzaam ook hun zicht verliezen. Deze genetisch gemodificeerde zebravissen, en het gemak waarmee ze dankzij de ontdekking van Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna gemaakt kunnen worden, staan aan de basis van de ontwikkeling van nieuwe genetische behandelingen voor Ushersyndroom.

Rondleiding in het zebravislab
Aansluitend aan de lezing zullen beide onderzoekers een virtuele rondleiding geven in zebravis faciliteit van Faculteit der Natuurwetenschappen, Wiskunde en Informatica, en laten zien hoe de CRISPR/Cas9 techniek in de praktijk gebruikt wordt.

N.B. Ondertiteling is automatisch gegenereerd en is daardoor niet helemaal correct.

Meer lezen?
Het onderzoek naar Ushersyndroom op het Kennisportaal Ushersyndroom
De onderzoeksprojecten waarvoor Stichting Ushersyndroom donaties en fondsen werft
In de Volkskrant: Nobelprijs scheikunde voor techniek waarmee we –‘poef! – opeens alles genetisch kunnen veranderen’

 

Wereldwijd onderzoek voor patiënten met USH 1c

Als jij het Ushersyndroom type 1C hebt, is jouw deelname van cruciaal belang voor het ontwikkelen van een behandeling. Natuurlijke beloop studies zijn een essentieel onderdeel om een behandeling voor patiënten beschikbaar te maken.

Naarmate onderzoekers dichter bij de ontwikkeling van therapieën komen is het belangrijk om het beloop van de progressie bij patiënten te weten zodat de effectiviteit van de behandelingen gemeten kan worden.

Er zijn 3 natuurlijke beloop studies voor patiënten met USH1C. De instapstudie staat open voor alle leeftijden. In deze studie hoeft er geen reis gemaakt te worden naar de VS of elders. Deelname omvat vragenlijsten en het opvragen van medische dossiers die telefonisch, via e-mail en / of videoconferenties kunnen worden opgevraagd en gedeeld.

De andere 2 studies – een voor het gezichtsvermogen en een voor de balans – vereisen wel een reis naar de VS of Canada om de artsen te zien die gespecialiseerd zijn in het Ushersyndroom en deze studies uitvoeren.

Usher 2020 Foundation ondersteunt onderzoeken op het gebied van gen-therapie, medicamenteuze therapieën en stamcel therapieën voor patiënten met Ushersyndroom en in het bijzonder voor type 1c. De ontwikkeling van deze verschillende therapieën hebben allemaal als doel om de achteruitgang  van het gezichtsvermogen te helpen vertragen, te stoppen of te herstellen.

Om deze behandelingen te verplaatsen naar de kliniek, hebben onderzoekers meer kennis nodig van Ushersyndroom patiënten met mutaties in het USH 1c gen over de wereldwijde prevalentie en het beloop van de achteruitgang. Wil jij meehelpen en deelnemen aan deze studie? Lees dan onderstaande brieven en neem contact op met Dr. Jennifer Lentz.

Lees hier meer over de natuurlijke beloop-studie voor USH 1c (Engels)
Lees hier de brief om deel te kunnen nemen (Engels)

Erwin van Wijk links in beeld, rechts naast hem een waterbak met kleine zwemmmende zebravisjes

De ontwikkelingen in het onderzoekslab

Erwin van Wijk links in beeld, rechts naast hem een waterbak met kleine zwemmmende zebravisjesOndanks de Coronacrisis die ons hele land al enige tijd in zijn greep houdt en ervoor gezorgd heeft dat het onderzoekslab van Erwin van Wijk in het Radboudumc voor een periode zijn deuren moest sluiten, is er het afgelopen jaar toch flink wat progressie geboekt. Onderstaand een overzicht van de belangrijkste wapenfeiten van het afgelopen jaar.  

“Genetische Pleisters”  

  • In april van het afgelopen jaar zijn de tussentijdse veelbelovende resultaten van de Stellar trial door ProQR Therapeutics naar buiten gebracht! In deze Stellar trial zijn de eerste groep mensen (met “foutjes” in een specifiek deel van het USH2A gen (exon13)) op experimentele basis behandeld met het QR-421a molecuul, waarvoor de wetenschappelijke basis in het Radboudumc is gelegd. Zie hiervoor ook  ‘ProQR maakt eerste resultaten bekend van STELLAR’ of de website van ProQR Therapeutics, waarmee Erwin en zijn collega’s nauw samenwerken.  
  • Dit jaar is er ook significante progressie geboekt in de ontwikkeling van “genetische pleisters” voor een 4-tal andere regio’s van het USH2A gen. Hierover volgt in de loop van 2021 meer informatie.  
  • We hebben samen met het LUMC het Dutch Center for RNA Therapeutics opgezet. In dit centrum gaan we genetische pleisters ontwikkelen voor het afplakken van extreem zeldzame erfelijke foutjes. Extreem zeldzaam betekent dat ze maar 1 of 2 keer voorkomen over de hele wereld. De inrichting en opzet van het centrum is nog volop in ontwikkeling. Meer informatie over de oprichting van het DCRT lees je hier: Een genetische pleister voor zeer zeldzame mutaties.  Een update volgt in de loop van het nieuwe jaar. 
  • In samenwerking met de onderzoeksgroep van Dr. Monte Westerfield en Dr. Jennifer Phillips (University van Oregon, USA) en de USH1f Collaborative hebben we de genetische pleistermethodiek uitgebreid naar het PCDH15 gen (= Ushersyndroom type 1F)

Minigen therapie 

  • In april van 2020 is gestart met de ontwikkeling van een minigen therapie voor Ushersyndroom type 2C. Dit is een vierjarig promotie-project dat gefinancierd is door bijdragen van Stichting Ushersyndroom, LSBS en CureUsher. Als onderdeel van dit project is tevens verder gewerkt aan de optimalisatie van USH2A minigenen. 

Kwaliteit van leven studie: Slaaponderzoek  

  • Veel mensen met erfelijke slechtziendheid en Ushersyndroom hebben naast hun visuele beperking ook te kampen met slaapproblematiek, mogelijk ten gevolge van een afwijkend dag-nachtritme. Deze problemen hebben een enorme impact op het welzijn van patiënten met erfelijke blindheid, maar worden niet of nauwelijks erkend als onderdeel van de aandoening. We hebben een 4-jarig onderzoeksvoorstel geschreven om de oorzaak van deze problematiek beter te begrijpen, om dit probleem te laten erkennen door de wetenschappelijke wereld, zorgverleners en zorgverzekeraars en tenslotte op te lossen door het op te laten nemen als onderdeel van de huidige zorgpaden. Het project is na beoordeling door een wetenschappelijke commissie in de top 3 van beste projecten geëindigd! Ongeveer 2/3 deel van de benodigde middelen zijn inmiddels toegezegd door ANVVB, LSBS, Stichting Beheer het Schild, de Gelderse Blindenstichting en Stichting Ushersyndroom. Momenteel zijn we het resterende deel van de benodigde middelen aan het werven om medio juni 2021 daadwerkelijk met dit belangrijke onderzoek te kunnen starten!  Lees meer over‘(H)erkenning van slaapproblematiek bij patiënten’.

 

Portret van oogarts Ingeborg van den Born

Is een behandeling voor USH 1B in zicht?

Oogarts dr. Ingeborg van den Born vertelt

Portret van oogarts Ingeborg van den BornEen natuurlijk beloopstudie voor mensen met de diagnose Ushersyndroom type 1B is al enige tijd geleden gestart. Deze studie is ter voorbereiding op de klinische behandeltrial (het hele project heet UshTher). Hoe gaat het nu met deze beloopstudie en is er aan de hand van deze studie al iets te zeggen over het beloop van de ziekte bij mensen met mutaties in het MYO7A-gen? Wanneer start de klinische trial UshTher en voor wie gaat deze gentherapie van betekenis zijn? Oogarts en specialist in Retina Pigmentosa Ingeborg van den Born, werkzaam in het Oogziekenhuis in Rotterdam, vertelt hierover en geeft antwoorden op onze vragen.

Hoe kom je te weten welke aandoening je precies hebt en in welke Usher-gen de veranderingen (mutaties) zitten?
Met een uitgebreid onderzoek van de ogen en oren moet worden vastgesteld of er sprake is van (ernstig) gehoorverlies en Retinitis Pigmentosa (netvlies degeneratie RP). Om de juiste diagnose te stellen is een DNA-test nodig. Er zijn namelijk nog meer syndromen bekend (weliswaar zeer zeldzaam) waarbij deze twee zintuigen ook zijn aangedaan.
Voor een DNA-test wordt een klein buisje bloed afgenomen en vervolgens gaat men in een speciaal lab zoeken naar veranderingen die een verklaring kunnen geven voor het gehoor- en zichtverlies. Soms is er ook een buisje bloed nodig van 1 van de ouders om te zien of de veranderingen van een ouder afkomstig zijn of van beide ouders geërfd zijn. 

Waarom is het zo belangrijk om een DNA-onderzoek te laten uitvoeren?
Het Ushersyndroom is zeldzaam, waardoor de kans op een kind met Usher heel klein is. Voor elke vorm van aangeboren gehoorverlies wordt geadviseerd om genetisch onderzoek naar de oorzaak daarvan te verrichten. 

Door middel van dit onderzoek kan het Ushersyndroom vastgesteld worden, ook als er nog geen klachten van het zicht zijn. Er zijn hoopvolle therapieën in ontwikkeling, maar om daarvoor in aanmerking te kunnen komen, moet je wel weten wat er genetisch aan de hand is. Het is dus heel belangrijk om dat te laten onderzoeken. De eerste stappen in de richting van de ontwikkeling van gentherapie voor USH 1B zijn inmiddels gezet.

DE ONTWIKKELING VAN GENTHERAPIE
Het ontwikkelen van gentherapie is ingewikkeld en kost veel tijd en geld. Zo is er vele jaren gewerkt aan het gentherapie product Luxturna®, wat nu in Amerika en in Europa gebruikt mag worden voor patiënten met een vroege vorm van Retinitis Pigmentosa (RP) (amaurosis congenita van Leber) die veroorzaakt wordt door mutaties in het RPE65 gen. Hierbij wordt het gezonde gen met een operatie onder het netvlies gebracht. We hopen dat dit medicijn over enkele maanden ook beschikbaar is voor Nederlandse patiënten. Ook voor andere RP-genen lopen er op dit moment gentherapie studies, maar nog niet voor genen die een vorm van het syndroom van Usher veroorzaken.

Wat is een gentherapie en heeft u daar al ervaring mee?
Het doel van gentherapie is om een erfelijke ziekte te genezen of de klachten te verminderen. Hierbij zijn er verschillende mogelijkheden. Zo kan een gezond gen van buitenaf aan het eigen DNA toegevoegd worden. Om het gezonde gen in de cel te krijgen wordt een afgezwakt virus gebruikt, die we een vector noemen.
Het AAV-virus is wel geschikt om DNA in de cel te brengen, maar kan alleen kleine stukken DNA omvatten. Professor Alberto Aurricchio van het TIGEM Instituut in Napels heeft vele jaren gewerkt aan een techniek waarbij het MYO7A in 2 stukken in de cel gebracht wordt en daar weer aan elkaar gezet wordt (dubbele AAV vector). Als dat blijkt te werken zal dat ook veelbelovend kunnen zijn voor een aantal andere genen.

Op dit moment wordt deze techniek verder uitgewerkt en als alle resultaten goed zijn hopen we dat het dit ook in een fase 1-2 studie bij mensen getest kan worden. Het is nu nog te vroeg om te zeggen of dat al in 2021 zal zijn.

In Amerika is Shannon Boy in Florida met behulp van een grote subsidie van Fighting Blindness ook een studie gestart naar de ontwikkeling van een gentherapie voor USH 1B met behulp van een dubbele AAV-vector.
Deze studie moet nog getest worden op een groot diermodel voordat de therapie in een trial op proefpersonen kan worden getest op effectiviteit en veiligheid. 

Waarin verschillen deze twee studies?
Ik ken de details van de studie van dr. Sannon Boye niet, maar de techniek lijkt hetzelfde als die van professor Auricchio. Het is fijn als er meerdere laboratoria zich focussen op hetzelfde ziektebeeld en op dezelfde techniek, want dat zal uiteindelijk de kwaliteit ten goede komen en het proces ook kunnen versnellen. Op dit moment is nog niet te voorspellen of beide studies uiteindelijk zullen leiden tot een medicijn dat goed werkt.

NATUURLIJK BELOOPSTUDIE
In 2019 is met behulp van een Europese subsidie van Horizon een natuurlijk beloopstudie bij mensen met USH 1B gestart in Napels, Madrid en in het Oogziekenhuis in Rotterdam. Deze studie is ter voorbereiding op de gentherapie trial. In deze studie wordt het beloop en mogelijk de achteruitgang van het zicht gedurende twee jaar in kaart gebracht door 3 maal een uitgebreid oogheelkundig onderzoek. De informatie uit deze studie is uiteindelijk erg belangrijk om over enige tijd het effect van gentherapie te kunnen vergelijken met ‘niets doen’.  Veel patiënten gaan elk jaar op controle bij hun oogarts en krijgen dan vaak een aantal oogonderzoeken zoals bijvoorbeeld een gezichtsveldonderzoek.  

Waarin verschilt de natuurlijke beloopstudie met een jaarlijkse controle?
Bij een studievisite worden vaak meer onderzoeken gedaan dan jaarlijks bij je eigen oogarts. Zo worden er in deze studie twee soorten gezichtsveldonderzoek gedaan i.p.v. één en worden er elk jaar o.a. foto’s van het netvlies gemaakt en een scan. Verder ligt helemaal vast hoe de onderzoeken uitgevoerd moeten worden, zodat de gegevens vanuit Napels, Madrid en Rotterdam goed onderling te vergelijken zijn.

Heeft u voldoende patiënten kunnen includeren voor deze studie?
Om goede gegevens over het natuurlijk beloop van deze vorm van RP te kunnen verzamelen is afgesproken om 50 patiënten mee te laten doen verdeeld over de 3 landen. Usher 1B is een hele zeldzame aandoening en we zijn dan ook blij dat er op dit moment 8 Nederlandse patiënten mee doen. Enkele van hen zullen eerdaags voor de derde en laatste visite komen.

Het is nog mogelijk om aan deze studie mee te doen. Het kost natuurlijk extra tijd en inspanning om een hele dag naar het Oogziekenhuis in Rotterdam te komen, maar onkosten etc. worden vergoed. Het gaat in totaal om drie studievisites met steeds 1 jaar ertussen.

Patiënten die willen deelnemen aan deze natuurlijk beloopstudie kunnen contact opnemen met mij (dr. Ingeborg van den Born) of mevrouw Marja Scheeres (tel.: 010-4023437, email: roi@oogziekenhuis.nl).

DE ROUTE NAAR EEN BEHANDELING
Stichting Ushersyndroom wil wetenschappelijk onderzoek stimuleren naar de ontrafeling en de oplossing van het Ushersyndroom. Onze missie is dat in 2025 Ushersyndroom behandelbaar is. Dat willen we voor alle patiënten, dus ook voor patiënten met de diagnose USH 1B. In het lab van het Radboudumc wordt voornamelijk onderzoek gedaan naar USH 1F, 2A en 2C en binnenkort ook waarschijnlijk ook 1D. In Nederland wordt er op dit moment geen onderzoek gedaan naar een behandeling voor USH 1B.

Kunnen patiënten die meedoen aan de natuurlijk beloopstudie straks ook meedoen aan de klinische trial UshTher als deze van start gaat?
Voor de mensen die meedoen aan de natuurlijk beloopstudie geldt dat hun oogheelkundige gegevens uitgebreid bekend zijn en we er vanuit gaan dat een aantal van hen in aanmerking kan komen voor de behandelstudie. Voor behandelstudies gelden vaak strenge criteria om mee te kunnen doen. 

Kunnen Nederlandse patiënten die niet mee hebben gedaan aan de natuurlijk beloopstudie voor USH 1B wel in aanmerking komen voor deelname aan de klinische trial UshTher?
Dat is waarschijnlijk wel mogelijk, mits mensen aan de inclusiecriteria kunnen voldoen.

Is de gentherapie UshTher veelbelovend voor alle patiënten met USH 1B?
Het doel van gentherapie is dat het nieuwe, gezonde gen de zieke netvliescellen gaat helpen om beter te functioneren en ook om zodoende het ziekteproces af te remmen. Dat betekent dat er nog een minimale hoeveelheid functionerende netvliescellen moet zijn, anders kan deze therapie helaas niet werken. Dat betekent dat voor patiënten die blind zijn en geen/nauwelijks nog functionerende cellen hebben, deze vorm van therapie helaas niet zal helpen.

Welke hoopvolle ontwikkelingen zijn er voor die patiënten met USH 1B die ouder zijn en al veel lichtgevoelige fotoreceptoren verloren hebben?
Zoals boven ook gezegd zal gentherapie helaas niet iedereen kunnen helpen en dat betekent dat onderzoek naar andere behandelingsvormen zoals stamcellen en bijvoorbeeld een lichtgevoelige chip net zo belangrijk is. 

Wat is volgens u de snelste en meest effectieve route naar een behandeling voor Nederlandse patiënten met USH 1B?
Ik denk dat een belangrijke stap nu al gezet is, namelijk de samenwerking vanuit Nederland met het instituut van prof. Auricchio. Het is ook belangrijk dat de Stichting Ushersyndroom zelf ook actief contact onderhoudt met hem en het TIGEM instituut. Uiteindelijk draait het om samenwerking tussen patiënten(verenigingen), wetenschappers en dokters. 

Verder hebben we te maken met zeldzame aandoeningen en dat betekent dat registratie van patiënten ook essentieel is. Daarnaast is, zoals ook al door jullie zelf gesteld, DNA onderzoek belangrijk om de verschillende mutaties en genen van Nederlandse patiënten goed in kaart te brengen. Door mee te werken aan het Ushther project hopen we een bijdrage te kunnen leveren aan de ontwikkeling van een behandelingsvorm voor Usher 1B. 


Op het Kennisportaal Ushersyndroom kun je meer achtergrondinformatie lezen over onder andere:

Erwin in een witte jas in zijn lab.

Erwin van Wijk in podcast Stilte in de nacht.

Erwin in een witte jas in zijn lab.De makers van de documentaire Stilte in de Nacht, Lisanne van Spronsen en Milou op ten Berg, spreken in hun tweede podcast-aflevering met dr. Erwin van Wijk. Erwin is hoofd van de onderzoeksgroep Ushersyndroom en erfelijk gehoorverlies en partner van de Radboud Zebravis Faciliteit in Radboudumc in Nijmegen.

Erwin en zijn onderzoeksgroep proberen in kaart te brengen waarom mensen het Ushersyndroom krijgen. Met het ontrafelen van de genetische oorzaak hopen zij ook te kunnen begriipen wat er mis gaat in het oor en oog.  Een verklaring proberen te vinden waarom mensen daadwerkelijk slechthorend en in geval van Usher ook nog slechtziend worden. Een redelijk nieuw aspect binnen de onderzoeksgroep waarnaar gekeken wordt, is de ontwikkeling van een therapie waarbij primair de patiënt behandeld kan worden om het zicht te kunnen blijven behouden en/of waarmee verdere achteruitgang van het zicht kan worden gestabiliseerd.

Erwin eindigt de Podcast met te benadrukken dat er wel degelijk onderzoek wordt gedaan naar andere types en genen van het Ushersyndroom en dat dat geheel in lijn ligt met de gedachte die Stichting Ushersyndoom hierover heeft. Maar hij legt graag uit waarom er in eerste instantie een onderzoek naar het gen USH2A is gestart en nu langzamerhand uitbreidt naar andere genen.

“We moeten natuurlijk ergens beginnen. Eén van de belangrijkste zaken is dat het onderzoeksresultaat van toepassing is op zoveel mogelijk patiënten. Wij hebben in eerste instantie gekeken naar de grootste groep die we met een behandeling zouden kunnen bedienen.” Over het verloop van de onderzoeken is Erwin positief.
“Op het moment dat je denkt aan een behandeling voor een erfelijke oor- en oogaandoening, zoals het Ushersyndroom, kijk je naar:  ‘Wat zouden wij daaraan kunnen doen en wat hebben we daarvoor nodig?’
Er zijn twee zaken belangrijk voor de ontwikkeling van een therapie. Op de eerste plaats heb je een model nodig, want zodra een therapie ontwikkeld is moet je het kunnen testen. Op de tweede plaats volgt uiteindelijk het idee, de methode en de strategie die je volgt om die behandeling te kunnen doen.”

De beschikbare modelmuizen in het lab laten wel een vergelijkbaar defect in het gehoor zien zoals bij de mens, alleen deze modelmuizen behouden de rest van hun leven wel hun zicht en dat is bij mensen met Ushersyndroom juist niet het geval.

“De muis bleek dus geen geschikt testmodel voor de therapie die we aan het ontwikkelen zijn. Sinds de jaren ’70 wordt de zebravis wereldwijd gebruikt als testmodel in de laboratoria. De lichtgevoelige cellen in het netvlies van een zebravis blijken veel meer overeen te komen met die van de mens. De zebravis is daarom voor ons een geschikt model om onze therapie op te testen en verder te ontwikkelen.”

Het allerliefste zou Erwin een hele nieuwe gezonde kopie van het gen willen toedienen aan de lichtgevoelige cellen van het defecte Usher-netvlies en daarmee mogelijke problemen op te lossen.
Deze gen-vervangingsstrategie wordt al toegepast bij mensen met een bepaald netvlies-defect. Dat gaat voor mensen met Usher helaas nog niet op legt Erwin uit.

Een cillage van een grote olifant in een groene Fiat Panda. Erachter een 2e olifant.

“Het USH2A gen is een van de grootste genen in ons DNA, voor de gen-vervangingsstrategie heb je een soort vrachtwagentje nodig om het gen af te leveren in het oog. En dat vrachtwagentje heeft helaas maar beperkte laadbak-ruimte. Het gen USH2A is zo groot dat we het niet kunnen verpakken om het met de vrachtwagentjes die nu gebruikt worden, ergens in ons lichaam te kunnen laten afleveren. Je kunt het vergelijken met een olifant in een Fiat Panda.’

Om de vraag wanneer er nou echt definitieve resultaten zijn, te kunnen beantwoorden, legt Erwin eerst de fases binnen het onderzoek uit.

“Een fase 1/2 trial is de veiligheid-studie en bedoeld om te kijken of de therapie geen nadelige effecten heeft. Fase 2 binnen een trial is een effectiviteit-studie die op hele kleine schaal zal worden uitgevoerd. Als alles dan positief is én blijft, dan zal de fase 3 in een trial een herhaling zijn, maar dan met grotere groepen patiënten op verschillende locaties in de wereld. Als die fase en testresultaten dan ook positief blijken en blijven, dan zal ook de voedsel- en warenautoriteit haar licht er over moeten schijnen en alle documenten in orde moeten maken voordat het product daadwerkelijk op de markt gebracht kan worden. Naar verwachting kan het nog een jaar of vier duren voordat het in de schappen ligt. “

Omdat de makers van Stilte in de Nacht 15% van het opgehaalde geld met de crowdfunding schenken aan Stichting Ushersyndroom, voor verdere stimulatie van wetenschappelijk onderzoek, zijn zij benieuwd naar wat zo’n behandeling gaat kosten. Erwin moet ze helaas het antwoord schuldig blijven.

“Ik zal je vertellen waarom. Er is nu een gentherapie (Luxturna), in de wereld beschikbaar die weliswaar voor een andere oogaandoening wordt gebruikt. De kosten daarvoor zijn zo’n 800.000 dollar per oog. Dan heb je dus een therapie die werkt voor een hele kleine groep patiënten maar die tegelijkertijd ook onbetaalbaar is. Dat is iets waar wij als onderzoekers niet naar toe willen, maar ook totaal geen invloed op hebben. De prijs wordt uiteindelijk bepaald door de farmaceut die dit medicijn op de markt gaat brengen.”

Dat ook Erwin blij is dat er weer een mooie documentaire gemaakt wordt over mensen met Ushersyndroom steekt hij niet onder stoelen of banken.

“Sowieso hou ik van documentaires. Je krijgt vooral een kijkje in het leven van een patiënt. Ik denk dat het mensen met name inzicht geeft, van de zijkant bekeken, hoe heftig het is om met een aandoening als Ushersyndroom te leven.” Wat Erwin vooral bewonderenswaardig aan de personen uit eerdere documentaires vindt, is dat ze allemaal zo krachtig in het leven staan. “Mensen waaraan je aan de buitenkant vrijwel niet kan zien wat ze mankeren, maar waar aan de binnenkant zoveel schuilgaat.”

Er zijn slechts zo’n 1000 mensen met Ushersyndroom in Nederland. “Op het moment dat je er geen awareness voor creëert en er geen aandacht voor vraagt, hebben mensen geen flauw benul wat het is en dat het überhaupt bestaat. Ik vind het dan ook erg mooi dat er veel aandacht wordt besteed aan deze zeldzame ziekte. Omdat je door Ushersyndroom twee van je belangrijkste zintuigen verliest heeft dat natuurlijk een gigantische impact op je hele leven, maatschappelijk, sociaal, op je werk en in het gezin. Dat er veel aandacht voor Ushersyndroom wordt gevraagd is alleen maar goed, hopelijk komt er vanuit de maatschappij dan ook wat sturing richting financiële middelen om onderzoek te sponsoren.”

 

ProQR maakt eerste resultaten bekend van STELLAR

Vorig jaar is ProQR Therapeutics gestart met het testen van QR-421a in een fase 1/2 klinische trial. In deze trial is QR-421a getest op veiligheid en effectiviteit bij Usher en niet-syndromale RP patienten met mutaties in exon 13 van het USH2A gen. Deze trial heeft de naam Stellar gekregen waarvoor vandaag de eerste hoopgevende bevindingen zijn gepresenteerd.

De eerste resultaten van de Stellar trial, opgevolgd tot drie maanden na een enkele intravitreale injectie, laten zien dat QR-421a veilig is en dat het goed verdragen wordt. Geen van de proefpersonen heeft bijwerkingen ervaren die gekoppeld kunnen worden aan de behandeling met QR-421a. Daarnaast laat deze behandeling met QR-421a een vroeg en een bemoedigend bewijs van effectiviteit zien. In twee van de acht behandelde proefpersonen werd in dit korte tijdsbestek van 3 maanden na een enkele dosering met QR-421a een significante verbetering gezien in meerdere vooraf bepaalde uitkomstmaten voor visuele functie. 

Op basis van deze vroege positieve bevindingen zal ProQR de trial voortzetten zoals deze is ontworpen in expertcentra in Noord-Amerika en in enkele geselecteerde Europese landen.

Lees hier het PDF  Interim Findings of QR-421a Phase 1/2 Clinical Trial for Usher Syndrome and nsRP’ (Engelstalig)
Nederlandstalige versie volgt spoedig.

Lees het persbericht van ProQR Announces Positive Findings From an Interim Analysis in the Phase 1/2 trial of QR-421a for Usher Syndrome and Provides Business Update

Een genetisch pleister op maat voor zeer zeldzame mutaties.

Nieuw centrum voor RNA therapie opgericht voor kleine patiëntengroepen.

Wetenschappers en artsen van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Radboudumc zijn gezamenlijk het Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT) gestart. Dit nieuwe virtuele centrum is opgericht met als doel RNA-therapie op maat te ontwikkelen. Een therapie bedoeld voor patiënten met zeldzame genetische aandoeningen waaronder Ushersyndroom.

Dutch Center for RNA Therapeutics
0p 29 februari 2020, de dag van de Zeldzame Ziekten opende het DCRT voor het eerst haar deuren. Het DCRT is het eerste centrum in Europa dat RNA-therapie voor zeer zeldzame ziektes gaat ontwikkelen. Het gaat om genetische ziektes en mutaties die zo zeldzaam zijn dat het voor farmaceutische bedrijven minder interessant is om te investeren in het ontwikkelen van een behandeling. De therapieën zijn erop gericht op de progressiviteit van genetische oog-, hersen- en spierziekten te stoppen of te remmen, door een medicijn lokaal toe te dienen

RNA-therapie voor Ushersyndroom
RNA-therapie, ook wel AON-therapie genoemd, heeft tot doel het genetische defect op RNA-niveau te herstellen, zodat een kleiner, maar deels functioneel Usher-eiwit gemaakt kan worden.
Voor een specifieke mutatie kan een antisense-oligonucleotide ontworpen worden. Antisense-oligonucleotiden, afgekort ASO’s of AON, kunnen beschouwd worden als een “genetische pleister” die de regio van de mutatie afplakt en onzichtbaar maakt. Op die manier wordt de oorzaak van het ontstaan van Ushersyndroom verwijderd, en hopelijk de achteruitgang van het zicht (en mogelijk het gehoor) bij deze groep patiënten gestopt of mogelijk verbeterd.
Erwin van Wijk van het Radboudumc in Nijmegen onderzoekt de therapeutische werking van antisense oligonucleotiden (AON) voor de toekomstige behandeling van Ushersyndroom.
Jennifer Lentz uit New Orleans (LSU School of Medicine, Verenigde Staten) werkt aan de ontwikkeling van een antisense oligonucleotiden (AON) voor patiënten die een specifieke mutatie hebben in het USH1C-gen, de c.216G>A mutatie.

Geen winstoogmerk
Het USH2A gen kent meer dan 500 verschillende mutaties en niet voor alle mutaties is de RNA therapie mogelijk. Voor ongeveer 1/3 van de mensen met mutaties in het USH2A gen zal RNA therapie mogelijk zijn maar sommigen mutaties komen zeer zeldzaam voor. Voor deze hele kleine patiëntengroepen met zeer zeldzame mutaties, wil het nieuwe Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT), op maat gemaakte ‘genetische pleisters’ ontwikkelen.

‘Voor de industrie is het ondoenlijk om medicijnen te maken voor slechts een paar patiënten. Het is de taak van academische ziekenhuizen om er juist voor die groep te zijn’, wetenschapper Anniemiek Aartsma-Rus

Het maken van een ‘genetische pleister’ in eigen huis voor die ene specifieke mutatie, heeft 1 factor die veel tijdwinst oplevert. Er is geen registratie nodig bij de Europese Medicijnen Autoriteit (EMA).
Samen met patiëntenverenigingen en subsidies moet dit centrum doorontwikkeld worden zodat voor alle patiënten met (zeer) zeldzame mutaties in het Usher-gen ook een (betaalbaar) ‘genetische pleister’ beschikbaar komt.

Het DCRT wordt mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van de afdeling Humane Genetica van het LUMC. Het centrum heeft geen winstoogmerk en zal geleid worden door dr. Willeke van Roon-Mom en prof. Annemieke Aartsma-Rus van de afdeling Humane Genetica van het LUMC. Tevens zijn neurologen dr. Erik Niks en prof. Jan Verschuuren,  oogartsen prof. Camiel Boon en prof. Gré Luyten en ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog prof. Henk-Jan Guchelaar betrokken. Vanuit Nijmegen zijn naast dr. Collin ook de genetici prof. Frans Cremers, dr. Susanne Roosing en dr. Alex Garanto, alsmede dr. Erwin van Wijk als onderzoeker van de afdeling KNO, oogarts prof. Carel Hoyng, en KNO-arts dr. Ronald Pennings bij het DCRT betrokken.

Lees hier meer over het Dutch Center for RNA Therapeutics

STELLAR
ProQR Therapeutics uit Leiden heeft de antisense oligonucleotiden (AON), dat door dr. Erwin van Wijk is ontwikkeld, verder doorontwikkeld tot het medicijn QR 421a en wordt op dit moment getest op effectiviteit en veiligheid in een trial genaamd STELLAR. Dit is een ‘genetische pleister’ voor exon13, de meest voorkomende mutatie binnen het USH2A gen. Binnenkort zullen de eerste resultaten bekend worden gemaakt.
De ‘genetische pleister’ moet beschouwd worden als een medicijn en niet als gen-(vervanging)therapie. Er wordt namelijk geen gen vervangen of gerepareerd. De ‘pleister’ zal herhaaldelijk toegediend moeten worden om blijvend effect te houden op de achteruitgang van het zicht.