‘s Nachts zwemmen en overdag een dutje

Zebravissen met USH2a hebben een verstoord slaapritme

Zijn patiënten met Ushersyndroom zo vermoeid door de enorme inspanningen van hun slecht gehoor en zicht, of is er iets anders aan de hand? Deze vraag met betrekking tot slaap-gerelateerde klachten houdt de onderzoekers in het Radboudumc bezig. Er zijn aanwijzingen dat er misschien wel meer aan de hand zou kunnen zijn, een genetische oorzaak.
In het Radboudumc zijn ze al decennia bezig met de zoektocht naar de ontrafeling van het Ushersyndroom. Deze zomer start het onderzoek naar ‘De (h)erkenning van slaapproblematiek bij patiënten met USH2a-gen’. Stichting Ushersyndroom financiert een groot deel van dit onderzoek.

Sinds een aantal jaren maken onderzoekers gebruik van de zebravis als diermodel. In het laboratorium van het Radboudumc zwemmen zowel gezonde zebravissen als vissen met het Ushersyndroom. Onderzoekers merkten op dat de visjes met een gemuteerd USH2A-gen een ander slaapgedrag vertonen dan hun gezonde soortgenoten. Zo slapen ze overdag namelijk vaker en ’s nachts minder vaak. Volgens Erwin, projectleider van het zebravislab en al jaren bezig met het onderzoek naar het Ushersyndroom, zijn de slapende visjes best opmerkelijk te noemen. Het is dag, er is voldoende licht in het aquarium en de visjes hebben nog een redelijk goed zicht waarmee ze licht en donker goed kunnen waarnemen. Toch vallen ze overdag regelmatig in slaap. 

Slaap-waakritme

Het slaap-waakritme wordt in sterke mate gereguleerd door licht. Het netvlies stuurt signalen naar de pijnappelklier in de hersenen, om bij afnemende lichtintensiteit het slaaphormoon melatonine aan te maken. Het is bekend dat afname van lichtperceptie tot een verstoring in dit systeem kan leiden. Slaapproblematiek en vermoeidheid wordt door RP-patiënten echter ook al regelmatig in een vroeg stadium gerapporteerd, onafhankelijk van de ernst van hun visuele beperking.

Vermoeidheid

Ushersyndroom wordt ook wel eens ‘fragmentarische waarneming’ genoemd: zowel het horen als het zien gebeurt in kleine fragmenten, waar vervolgens een geheel van gemaakt moet worden. Je brein maakt daardoor overuren. Het is dan ook niet verwonderlijk dat veel mensen met Ushersyndroom snel vermoeid zijn en een grotere kans hebben op overprikkeling en energieverlies. Het energie-rovende proces van het voortdurend compenseren van het ene zintuig met het andere zintuig leidt tot vermoeidheid. 

Slaap stelt je lichaam in de gelegenheid herstelwerkzaamheden uit te voeren; zoals het aanvullen van energiebronnen, aanpassen van spieren en andere cellen en het verlagen van stress. Slaap zorgt ook voor het verwerken van alles wat je op een dag gezien, gehoord en gedaan hebt. Je hersenen worden de hele dag door geprikkeld en moeten al deze informatie verwerken.

Kwaliteit van je slaap

De kwaliteit van je slaap hangt af van de diepe slaap, de zogenaamde REM-slaap. Deze zorgt voor het lichamelijk herstel. Bij een goede nachtrust slaap je vlot in en slaap je ‘s nachts door. Wanneer je onvoldoende REM-slaap hebt dan voel je je bij het opstaan niet goed uitgerust. Is de REM-slaap een langere periode niet optimaal dan treedt er chronische vermoeidheid op met risico’s op andere lichamelijke klachten.

Nog lang niet moe

Aan het einde van de dag, wanneer de schemer aanbreekt en de lichten uitgaan in het zebravislab, wordt de laatste ronde gedaan in het lab. Veel vissen zijn al minder actief geworden en hangen bewegingsloos in het water. Ze reageren ook niet als Erwin van Wijk langs de aquarium bakken loopt.
Als hij ‘s avonds het zebravislab bezoekt dan maakt hij zo min mogelijk geluid en is het licht gedimd. Wanneer bij het sluiten van het lab alle lichten uitgaan en hij het lab verlaat, blijven een aantal groepen zebravissen wakker en actief. De zebravissen met mutaties in USH2A–gen gaan niet slapen, zij zijn nog lang niet moe.

Expressie in de pijnappelklier

De twee meest-frequente gemuteerde RP-genen (USH2A en EYS), komen beiden hoog tot expressie in de pijnappelklier van verschillende diermodellen. Onderzoekers zien dat de betrokken eiwitten van deze genen niet alleen in grote hoeveelheid in de ogen en oren te zien zijn, maar ook in de pijnappelklier. Dit kan betekenen dat de betrokken eiwitten ook een belangrijke rol spelen in de pijnappelklier en in de regulatie van het dag- en nachtritme.

Zebravissen met mutaties in het USH2A-gen vertonen een afwijkend ritme van slaap-waak-gerelateerd gedrag, terwijl er in deze proefdieren nauwelijks sprake is van netvliesdegeneratie. Op basis van deze bevindingen vermoeden onderzoekers dat de slaap problematiek bij deze groepen patiënten de oorzaak is van de aandoening, en niet enkel het gevolg van verminderde visuele functie.

Slaap-gerelateerde klachten doorgronden

Een behandeling voor slaap-gerelateerde klachten bij mensen met mutaties in het USH2A en EYS-gen, kan de kwaliteit van leven enorm verbeteren.
In dit project worden klinisch en fundamenteel onderzoek gecombineerd, om deze problematiek te doorgronden. De gezamenlijke uitkomsten van deze twee onderzoekslijnen geven mogelijk handvatten om samen met oogartsen en slaapexperts de zorg voor patiënten met RP en Ushersyndroom te verbeteren. 

Bij dit project zijn verschillende onderzoeksinstituten betrokken: het Radboudumc onder leiding van Erwin van Wijk, het Slaap/Waakcentrum SEIN, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Radboud Universiteit en het Donders Instituut.

Dit vierjarig onderzoek gaat deze zomer van start en is begroot op € 285.000,=.
Stichting Ushersyndroom draagt voor € 125.000 bij met co-financiering van het Dr. Vaillantfonds.
Andere fondsen die hebben bijgedragen zijn: LSBS, ANVVB, Steunfonds Uitzicht (Beheer ’t Schild), de Gelderse Blindenstichting, FNWI/IWWR.

Onderzoekers en patiënten met Ushersyndroom overhandigen een cheuq ter warde van €285.000 voor het slaaponderzoek. Ze staan voor de kast met aquaria met zebravissen.

Cheque overhandiging in het zebravislab Radboudumc. Van links naar rechts: Erik de Vrieze, Thijs Bouwman, Niels Bouwman, Ivonne Bressers. Jessie Hendricks, Devran Braam, Erwin van Wijk en Juriaan Metz.

 

Hoe goed slaap jij? Laat het ons weten!

Stichting Ushersyndroom kent subsidie toe aan Usher III Initiative voor ondersteuning patiëntendatabase

Een wereldwijde Usher III patiënten (USH3) database voor toekomstige trials.

Dit jaar heeft het Noord-Amerikaanse Usher III Initiative voorbereidende stappen gezet om de informatie te verzamelen die nodig is om de eerste uitgebreide wereldwijde USH3-patiënten database op te zetten. Deze database zal van cruciaal belang zijn voor het ontwerp van toekomstige klinische trials en zal de kennis over de ziekte en de impact ervan op patiënten aanzienlijk bevorderen. Dr. Ronald Pennings van het Radboudumc is een van de vele artsen en experts over de hele wereld die hierin zal samenwerken met het Usher III Initiative.

Cindy Elden en haar vader Richard, mede-oprichters van het Usher III Initiative

Usher III Initiative is een in de VS gevestigde non profitorganisatie die zich toelegt op het ontwikkelen van een behandeling voor Ushersyndroom type 3, een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door progressief verlies van zowel gehoor als gezichtsvermogen. Naar schatting meer dan 400. 000 mensen over de hele wereld lijden aan het Ushersyndroom, waarvan type 1 en 2 de meest voorkomende typen zijn. Slechts 2 procent van de patiëntenpopulatie lijdt aan USH3, wat het meest voorkomt onder mensen van Finse en Ashkenazi Joodse afkomst.

Voorlopig ontwerp van een klinische trial

Het Initiative heeft BF844 ontwikkeld, een nieuwe therapeutische medicijn voor de behandeling van USH3. Het Initiative voltooide eerder de preklinische toxiciteitsstudies om aan te tonen dat BF844 veilig bij mensen kan worden toegediend in overeenstemming met de voorschriften van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Ze verwachten dat de klinische trial in 2022 van start kan gaan. Deze studie wordt ondersteund door een subsidie van $1M dat het Initiative onlangs heeft ontvangen van de Amerikaanse Foundation Fighting Blindness.

Consortium

Samen met Usher III Initiative en een wereldwijd consortium van artsen zal dr. Ronald Pennings deelnemen aan de ontwikkeling van de USH III-patiënten database. “Het samenvoegen van uitgebreide genetische en klinische gegevens van USH3-patiënten is noodzakelijk om de inclusie- en geschiktheidscriteria te bepalen, evenals het ontwikkelen van het meest effectieve ontwerp voor klinische studies” , aldus Cindy Elden, voorzitter en medeoprichter van het Initiative en zelf USH3-patiënt.

Samenwerking met Usher III

Stichting Ushersyndroom levert een bijdrage van $ 10.000 om de database en eerste ontwerp te ondersteunen. Deze subsidie sluit aan bij de missie van de stichting: het behandelbaar maken van alle typen Ushersyndroom.

“Ushersyndroom is een ernstige aandoening, die een grote impact heeft op het leven van patiënten en hun sociale omgeving. We willen deze aandoening uit de grond van ons hart stoppen”, aldus Ivonne Bressers, voorzitter en medeoprichter van de Stichting Ushersyndroom en USH2-patiënt. “We zijn blij dat we op deze manier een bijdrage kunnen leveren aan een Internationale studie voor USH3-patiënten. “

Cindy Elden:”Namens het Usher III Initiative, maar ook persoonlijk vind ik het erg inspirerend om andere mensen met het Ushersyndroom te ontmoeten die graag actief willen zijn in de zoektocht naar een behandeling voor ons allemaal!”

Het consortium verzamelt geen informatie die specifieke patiënten identificeert, dus de database kan niet worden gebruikt om deelnemers te werven voor klinische trials. Patiënten die geïnteresseerd zijn in deelname aan toekomstige klinische onderzoeken kunnen zich laten registreren bij My Retina Tracker en de Ush Trust. Zodra het onderzoek en de locaties van de klinische trial bekend zijn, kunnen behandelende artsen individuele patiënten toevoegen. Op grond van wereldwijde bescherming van de privacy van patiënten kan het Usher III Initiative geen vertrouwelijke patiëntgegevens ontvangen. Als patiënten, familie of vrienden contact willen opnemen met het Usher III Initiative voor meer informatie, worden ze uitgenodigd om info@usheriii.org te e-mailen of contact te maken via Facebook.
Nederlandse patiënten kunnen bij Stichting Ushersyndroom terecht voor meer informatie over het Ushersyndroom en contact met lotgenoten.
Voor medisch advies over het Ushersyndroom, informatie over (preklinische) ontwikkelingen van therapeutische benaderingen voor de behandeling van het Ushersyndroom of aanvullende (genetische) diagnostiek kunnen zij contact opnemen met het expertisecentrum van het Radboudumc via ushersyndroom@radboudumc.nl.

Jack Weeda, draagt een bril en witte doktersjas

Een blik op de RUSH2A studie

In de internationale RUSH2a–studie van Jacque Duncan MD, University of California, San Francisco, worden 120 patiënten –verdeeld over 9 verschillende klinieken– gedurende vier jaar gevolgd. Binnen deze studie worden alleen syndromale (USH2a) en niet-syndromale patiënten met mutaties in het USH2a gen (nsRP) geïncludeerd.

De studie “Rate of progression of USHer syndrome” wordt uitgevoerd op ongeveer 20 klinische locaties over de hele wereld, waaronder ook in het Radboudumc in Nijmegen. De “Foundation Fighting Blindness” financiert deze studie.
Onderzoeker Jack Weeda werkt als research optometrist in het Radboudumc aan de RUSH2A studie. Hij neemt ons mee in zijn werk en geeft ons een inkijkje in het onderzoek.

De RUSH2a-studie en de CRUSH-studie

Onlangs hebben we al kunnen lezen over de huidige stand van zaken rondom de CRUSH-studie.  Lees hier.
De CRUSH–studie is mede dankzij de Medisch Adviesraad van Stichting Ushersyndroom inhoudelijk afgestemd op de RUSH2A–studie. Dit betekent dat de onderzoeksvragen en de studiemetingen grotendeels overeen komen, zodat de resultaten van RUSH2a–studie vergeleken kunnen worden met die van de CRUSH–studie. De vergelijking van de resultaten is van wetenschappelijke waarde. 

De verschillen in onderzoeken tussen beide studies liggen vooral op het werkgebied van de KNO-afdeling. Zo wordt in de CRUSH–studie meer audiologisch onderzoek gedaan en ook eenmalig een evenwichtsonderzoek verricht. Deze studie wordt onder leiding van dr. Ronald Pennings uitgevoerd. In de RUSH2A-studie wordt eenmalig een reukonderzoek uitgevoerd. De RUSH2A-studie wordt uitgevoerd onder leiding van dr. Carel Hoyng.
Aan de CRUSH–studie nemen 40 patiënten deel, terwijl aan de RUSH2A–studie internationaal zo’n 120 deelnemers meedoen waarvan er 9 uit Nederland komen. 

Lees hier meer over de overeenkomsten en de verschillen tussen de RUSH2a– en de CRUSH-studie.

Jack Weeda, onderzoeker bij RUSH2A studie

Jack Weeda, research optometrist Radboudumc Nijmegen

Nieuwsgierige patiëntengroep

Jack Weeda is research optometrist op de afdeling oogheelkunde van het Radboudumc in Nijmegen. Sinds 2012 werkt hij voornamelijk voor alle wetenschappelijke onderzoeken op de afdeling via het Trial-centrum van Prof. Hoyng. In 2018 is Jack Weeda gestart met de coördinatie van de RUSH2A–studie en een jaar later ook met het oogheelkundige gedeelte van de CRUSH–studie. De afgelopen jaren heeft Jack Weeda ongeveer 60 Ushers gezien en een groot deel daarvan ziet hij nog steeds jaarlijks. 

Jack Weeda: “Ik heb inmiddels de patiëntengroep leren kennen als een nieuwsgierige, positief kritische, goed georganiseerde en zeer actieve patiëntengroep. Regelmatig verschijnen er voor mij bekende studiedeelnemers op allerlei manieren in de media en door een deelnemer heb ik zelfs onlangs bijna mijn TV-debuut gemaakt.” 

De eerste resultaten

De RUSH2A–studie is ongeveer een jaar eerder begonnen dan de CRUSH-studie en inmiddels verschijnen de eerste resultaten. Zo verscheen er onlangs een artikel over de oog- en oorheelkundige verschillen tussen mensen met Ushersyndroom en mensen met autosomaal recessieve RP (AR-RP) ofwel niet-syndromaal RP (nsRP). Patiënten met AR-RP hebben wel mutaties in het USH2a gen maar er is geen of nauwelijks sprake van gehoorverlies. Uit de eerste bevindingen is gebleken dat patiënten met Ushersyndroom een groter gezichtsveldverlies hebben dan patiënten met nsRP. Lees meer: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32446738/ 

Vanuit de RUSH2A-studie verscheen ook een artikel over het FST–onderzoek; een relatief nieuw onderzoek wat uitgevoerd wordt in de CRUSH– en de RUSH2a-studies. Bij dit FST–onderzoek worden lichtflitsen in drie kleuren, te weten rood, blauw en wit, aangeboden en wordt van elke kleur bepaald wat de intensiteit van de flits is die nog net wordt waargenomen. De waarden uit dit onderzoek blijken een goede graadmeter te zijn voor de ernst en duur van Retinitis Pigmentosa. Mogelijk zijn deze waarden ook te gebruiken om de effectiviteit van een eventuele toekomstige therapie te meten, maar dat moet nog verder worden onderzocht. Het is voor de onderzoekers interessant om te zien of zij met de gegevens uit de CRUSH-studie, vergelijkbare resultaten kunnen meten. Hier gaan de onderzoekers binnenkort mee aan de slag. Lees dit artikel: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33133772/ 

Jack Weeda hoopt samen met de deelnemende patiënten de komende jaren in beide studies nog meer kleinere en misschien wel grotere ontdekkingen te doen en zo steeds meer stukjes van de Usherpuzzel op te lossen.  

Hoe gaat het met de mini-genen USH2c?

Inmiddels is het al bijna een jaar geleden dat het USH2c mini-genen onderzoek is gestart. Een 4-jarige studie die mogelijk is gemaakt door de cofinanciering van Stichting Ushersyndroom, CUREUsher en LSBS. Dankzij vele donateurs is deze studie begin 2020 gestart binnen de onderzoeksgroep van Erwin van Wijk, in het Radboudumc. Merel Stemerdink werkt als promovendus aan de ontwikkeling van een mini-gentherapie voor USH2c. In dit nieuwsbericht vertelt Merel over de stappen in het onderzoek die zij het afgelopen jaar heeft kunnen zetten! 

Merel promovendus bij het onderzoek naar USH2c-gentherapie

Merel in het aquarium, met in haar handen de tank waar de USH2c-zebravisjes in zwemmen.

De mini-genen

USH2c wordt veroorzaakt door mutaties in het USH2c-gen (ADGRV1), en deze foutjes in het gen leiden tot een progressieve vorm van erfelijke doofblindheid. In het oog zorgen deze foutjes ervoor dat het netvlies langzaam afsterft. Het doel van het project is om een mini-gentherapie te ontwikkelen om specifiek deze netvliesdegeneratie te behandelen. 

Wat de ontwikkeling van een therapie uitdagend maakt, is dat het ADGRV1 gen ontzettend groot is: dermate groot dat deze niet verpakt kan worden in het vrachtwagentje (‘virale vector’) waarmee een nieuwe gezonde kopie van het gen op de juiste plaats in het netvlies afgeleverd zou moeten worden. Vandaar dat we kunstmatig een verkorte versie van het ADGRV1 gen maken. Deze mini-genen zullen klein genoeg zijn om in een ‘virale vector’ te passen, maar tegelijkertijd moeten de mini-genen nog wel goed genoeg functioneren om het negatieve effect van de mutaties in het ADGRV1 gen te compenseren. 

Op basis van verschillende bio-informatica analyses hebben we een viertal ADGRV1 mini-genen ontworpen. Deze mini-genen bevatten de belangrijkste stukjes van het gezonde ADGRV1 gen. Afgelopen jaar hebben we al deze individuele stukjes van ADGRV1 weten te isoleren, en de komende maand ga ik starten met het aan elkaar zetten van deze stukken, om de uiteindelijke mini-genen te maken. Maar daarmee zijn we er uiteraard nog niet: daarna zullen we onderzoeken of een van deze mini-genen ook daadwerkelijk in staat is om de functie van het mutante ADGRV1 gen over te nemen.  

Zebravisjes met USH2c

Om het therapeutische effect van mini-genen te testen, hebben we afgelopen jaar een USH2c zebravis gemaakt. Zebravisjes beschikken ook over het ADGRV1 gen, en bij gezonde zebravisjes zien we dat ADGRV1, net als in de mens, in het netvlies tot expressie komt. Door middel van CRISPR/Cas-9 technologie hebben we expres foutjes aangebracht in het ADGRV1 gen van zebravissen om op die manier de ziekte na te bootsen in de vis. Afgelopen maand was erg spannend: we zijn namelijk gestart met de eerste experimenten om te kijken of de aangebrachte foutjes in het gen er ook daadwerkelijk voor zorgen dat het ADGRV1 eiwit niet meer aangemaakt wordt in de ogen van de USH2c zebravissen, en dit bleek het geval te zijn! Komend jaar zullen we aanvullend onderzoek uitvoeren om een compleet beeld te krijgen van de visuele functie van deze USH2c zebravis. Dit is belangrijk omdat dit als uitgangspunt dient om de mini-genen te gaan testen in de USH2c zebravis, zodat we kunnen vergelijken of – en in welke mate de mini-genen in staat zijn om de functie van het netvlies te herstellen. 

Afgelopen jaar zijn de eerste belangrijke stappen dus al gemaakt: de mini-genen zijn ontworpen en de eerste resultaten wijzen erop dat we een goed zebravismodel hebben ontwikkeld om de mini-genen in te testen!

Heb je naar aanleiding van dit artikel nog vragen over het onderzoek? Dan kun je contact opnemen met Merel via de mail.

Lees ook:
‘Ontwikkeling gentherapie voor groot USH2c gen’

Positieve resultaten van QR-421a Fase 1/2 Klinische Studie voor Ushersyndroom en RP 

Stellar klinische studie

 

ProQR heeft positieve resultaten gepubliceerd van hun Fase 1/2 Stellar klinische studie naar QR-421a, een onderzoekstherapie voor de behandeling van Ushersyndroom en retinitis pigmentosa (RP) als gevolg van mutaties in exon 13 van het USH2A gen.

Stellar studie

De eerste klinische studie naar QR-421a in mensen, genaamd Stellar is een Fase 1/2 studie in volwassenen die in verschillende mate slechtziend zijn door mutaties in exon 13 van het USH2A gen. Deze studie onderzoekt het veiligheidsprofiel en de effectiviteit van QR-421a.

QR-421a is een onderzoek (RNA therapie) speciaal ontworpen om exon 13 over te slaan in het RNA, met als doel verdere slechtziendheid te voorkomen.

In totaal deden er 20 mensen mee aan de Stellar studie. De studie bestond uit vier studiegroepen waarvan drie groepen QR-421a toegediend kregen in verschillende doses. Een vierde groep onderging een schijnprocedure waarbij een intravitreale injectie werd nagebootst maar geen onderzoeksmedicijn werd toegediend. Van elke deelnemer werd één oog behandeld met een enkele injectie of schijnprocedure. Het andere oog bleef onbehandeld als controle.

Samenvatting van de klinische studie

  • QR-421a werd goed verdragen en er werken geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd.
  • QR-421a liet een voordeel zien in meerdere oogtests, waaronder zichtscherpte (best corrected visual acuity, of BCVA), zichtveld (static perimetry) en netvlies structuur (OCT).

Vervolgstappen

Op basis van het veiligheidsprofiel en vroege aanwijzingen van werkzaamheid die tot nu toe zijn waargenomen, wil ProQR twee laatste Fase 2/3 klinische studies starten.

De laatste Fase 2/3 klinische studies, genaamd: Sirius en Celeste, zullen elk verschillende patiëntenpopulaties bestuderen.
De Sirius studie is een Fase 2/3 studie waarin mensen met vergevorde slechtziendheid zullen worden bestudeerd met een zichtscherpte (BCVA) van 20/40 of slechter. Het voorlopige ontwerp voor Sirius is een dubbel-gemaskeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd, 24 maanden durend onderzoek met meerdere doses.
Parallel aan Sirius is de Celeste studie, een Fase 2/3 studie waarin mensen met vroege tot matige slechtziendheid zullen worden bestudeerd met een zichtscherpte (BCVA) beter dan 20/40. Het voorlopige ontwerp voor Celeste is een dubbel-gemaskeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd, 24 maanden durend onderzoek met meerdere doses.

Lees hier meer over de resultaten van de Stellar studie

Deze studie is gebaseerd op het onderzoek en de bevindingen van Dr. Erwin van Wijk in het Radboudumc

Lees ook:

Klinische trials Celeste en Serius noodgedwongen stopgezet

coping met usher

Pilot “Coping met Usher” 

Als jij of je kind de diagnose Usher krijgt, waar vind je dan ondersteuning om te leren omgaan met deze diagnose?
Veel mensen met Usher -en hun naasten- geven aan behoefte te hebben aan gespecialiseerde hulpverlening hiervoor, maar ondervinden dat deze niet of nauwelijks te vinden is.

In het onderzoek “Coping met Usher” wordt gewerkt aan het ontwikkelen van handvatten hiervoor, speciaal voor kinderen met Usher in de leeftijd van 0 tot 18 jaar en/of hun ouders. Het onderzoek wordt uitgevoerd door Kentalis, in samenwerking met GGMD, Rijksuniversiteit Groningen én ervaringsdeskundigen. (Zie ook Project ‘Coping met Usher’)

Voor én door mensen met Usher

Elvira Belt (ouder van 3 dochters, waarvan 1 met Usher 1) en Gracia Tham (Usher 2) maken als ervaringsdeskundigen deel uit van het onderzoeksteam. “We vinden het heel belangrijk dat deze verbeterde benadering samen met de doelgroep zelf ontwikkeld wordt en niet alleen door professionals. In dit onderzoek staan de wensen, ervaringen en ideeën van kinderen met Usher en/of hun ouders centraal. Een aantal ouders, jongeren en volwassenen met Usher heeft hiervoor meegedaan aan groepsinterviews of de enquête ingevuld. Samen met de input van professionals uit de visuele en auditieve zorg zijn nu de bouwstenen voor een goede ondersteuning geformuleerd. Een unieke samenwerking, waar we graag ons steentje aan bijdragen.”  

Coping met Usher syndroom pilot

De volgende stap in het onderzoek is de pilot.
In de pilot worden kinderen en/of ouders die zich hiervoor hebben aangemeld, zes maanden begeleid volgens deze nieuw ontwikkelde benadering. Deze pilot loopt van april tot en met oktober 2021 en heeft een beperkt aantal plaatsen beschikbaar. Door de ervaringen die opgedaan worden in de pilot kan de ondersteuning van gezinnen met Usher verder verbeterd worden. 

Heb je interesse of wil je meer weten?
Meer informatie vind je via deze link: Deelnemers gezocht voor de pilot “Coping met Usher”. 

Belangrijk: aanmelden voor deze pilot kan tot 10 maart a.s!  

Hoe gaat het met de CRUSH studie?

CRUSH: de natuurlijke beloopstudie

Een tussentijds verslag

De CRUSH-studie is een studie binnen het Radboudumc naar het natuurlijk beloop van de progressie bij Ushersyndroom type 2a en USH2A geassocieerde niet syndromale retinitis pigmentosa (nsRP). CRUSH staat voor Characterizing Rate of progression in USHer syndrome. Deze studie is gefinancierd door Stichting Ushersyndroom en co-financiering van Dr. Vaillantfonds en Oogfonds.

Ushersyndroom en niet syndromale retinitis pigmentosa (nsRP)

Bij Ushersyndroom zorgen veranderingen in het DNA (het erfelijke materiaal) ervoor dat cellen in het oor en in het netvlies van het oog niet (meer) goed werken, dat veroorzaakt slechthorendheid, mogelijk een afwijkende evenwichtsfunctie en leidt daarnaast na verloop van tijd ook tot een vermindering van het zicht (retinitis pigmentosa). Er zijn drie typen Ushersyndroom waarvan Ushersyndroom type 2 met ruim 50% van de gevallen het meest voorkomend is. In ongeveer 80% daarvan is sprake van Ushe syndroom type 2a dat wordt veroorzaakt door veranderingen in het USH2A-gen. Patiënten met USH2A nsRP hebben dezelfde soort veranderingen in het DNA maar hebben daarbij geen of in mindere mate last van slechthorendheid.

CRUSH-studie

Met deze studie wordt de achteruitgang van het zicht, evenwichtsfunctie en het gehoor bij 40 patiënten met Ushersyndroom type 2a en USH2A geassocieerde nsRP bestudeerd. Aangezien tussen mensen met Ushersyndroom grote individuele verschillen bestaan in de mate waarin het gehoor of de visus achteruitgaat, hopen wij met de resultaten van dit onderzoek meer inzicht te krijgen in het beloop van de progressie van gehoor, evenwicht en zicht. Op dit moment is er nog geen behandeling beschikbaar, maar de resultaten van deze studie zijn onmisbaar om het effect van toekomstige behandelingen te bepalen.

Huidige stand van zaken

De studiedeelnemers aan de CRUSH studie worden jaarlijks getest. Over een periode van vier jaar ondergaan zij vijf keer gehoor-, visus- en evenwichtstesten en krijgen de deelnemers verschillende vragenlijsten. Door COVID-19 hebben we moeite gehad met het plannen van het tweede bezoek in de studie. Inmiddels zijn alle metingen van de eerste twee jaar verricht en zetten wij ondanks COVID-19 gestaag door richting het eindpunt.

Betrokkenen bij CRUSH-studie

Bij het onderzoek zijn verschillende personen betrokken, graag stellen wij hen aan u voor:

Dr. Ronald Pennings met een zwarte bril, een lach en hij draagt zijn witte doktersjas

Dr. Ronald Pennings

Dr. Ronald Pennings, KNO-arts en hoofdonderzoeker
“Mijn naam is Ronald Pennings, ik ben als hoofdonderzoeker verantwoordelijk voor de CRUSH-studie wat betekent dat ik de studie coördineer. Dit houdt in dat ik afstem welke onderzoeken er verricht worden en bij wie, protocollen aanpas als er een pandemie voorbij komt, de financiën bewaak, contact houd met Stichting Ushersyndroom over de voortgang van de studie en nog vele andere zaken. De CRUSH-studie is zeer belangrijk omdat we met deze studie veel meer detail kunnen verzamelen over de achteruitgang van de visus en het gehoor bij mensen met mutaties in het USH2A gen. Dit soort studies zijn essentieel in de voorbereiding op toekomstige genetische therapieën. Kortom, met deze studie werken we gezamenlijk toe naar een behandeling voor Usher syndroom.”

Erwin van Wijk in zijn lab, hoofdonderzoeker bij CRUSH studie

Dr. Erwin van Wyk

Dr. Erwin van Wyk, hoofdonderzoeker
“Mijn naam is Erwin van Wyk. Als medeprojectleider ben ik betrokken bij de opzet van de studie en bij de selectie van de te includeren patiënten die op basis van hun genetische diagnose matchen met de huidige ontwikkelingen op het gebied van genetische therapieën binnen mijn onderzoeksgroep.”

Carel Hoyng, hoofdonderzoeker bij CRUSH studie, kijkt serieus in de camera, hij draagt overhemd, colbert met een stropdas

Prof. dr. Carel Hoyng

Prof. dr. Carel Hoyng, oogarts en hoofdonderzoeker
“Mijn naam is Carel Hoyng, ik ben hoogleraar oogheelkunde en hoofd van het Klinisch Onderzoekscentrum Oogheelkunde. Voor het oogheelkundig gedeelte van de CRUSH-studie ben ik de hoofdonderzoeker. Een flink aantal van de deelnemers aan de CRUSH-studie ken ik van mijn spreekuren. Het lukt me helaas niet vaak om tijdens de studiebezoeken de deelnemers even te spreken, maar ik weet dat ze bij Jack Weeda en de andere research medewerkers in goede handen zijn. Wij overleggen in ieder geval zeer regelmatig over de deelnemers.
Zeker met het oog op toekomstige behandelingen en andere ontwikkelingen is de CRUSH-studie een zeer belangrijk onderzoek voor ons. De komende jaren beloven spannende jaren voor de oogheelkunde en mensen met erfelijke netvlies-aandoeningen te worden.”

Chris Lanting, betrokkene bij CRUSH studie, kijkt met een open blik in de camera

Dr. Cris Lanting

Dr. Cris Lanting, klinisch fysicus en audioloog
“Mijn naam is Cris Lanting en als klinisch-fysicus audioloog ben ik betrokken bij de CRUSH-studie. Mijn rol bestaat uit ondersteuning en supervisie bij de audiologische metingen en data-analyse rondom de verschillende audio-vestibulaire uitkomstmaten. Daarnaast kan ik advies geven rondom de persoonlijke uitkomsten en revalidatie-opties.”

Jack Weeda, draagt een bril en witte doktersjas

Jack Weeda

Jack Weeda, Research Optometrist
“Mijn naam is Jack Weeda en ik ben in 2006 begonnen met werken in het Radboudumc. Sinds 2012 werk ik hier als research optometrist bij het Klinisch Onderzoekscentrum Oogheelkunde van professor Hoyng. In de CRUSH-studie heb ik alle deelnemers gezien voor hun screening en vervolgbezoeken. Bij de deelnemers verricht ik alle onderzoeken waaronder de bepaling van de gezichtsscherpte en gezichtsvelden en het nemen van foto’s. Sommige deelnemers zijn recent alweer voor hun derde bezoek geweest en inmiddels beginnen we elkaar een beetje te kennen. Dat vind ik een van de leuke aspecten van dit werk, op de poli zijn contacten toch vluchtiger.
Ik hoop dat de resultaten van de CRUSH-studie bijdragen aan een nog beter begrip van het syndroom van Usher en natuurlijk dat ze snel gebruikt kunnen gaan worden in behandelonderzoeken.”

Een vrolijk kijkende vrouw staat voor een muur met een kunstwerk en draagt haar verplegersjas

Addy Loeffen-van Dijk

Addy Loeffen-van Dijk, verpleegkundige
“Hallo, mijn naam is Addy Loeffen. Ik ben sinds Mei 2019 werkzaam op de poli KNO als verpleegkundige. Ik heb tijdelijk de functie overgenomen van Lieke Knorth. Hierdoor ben ik verantwoordelijk voor verschillende administratieve zaken, maar heb ik ook direct contact met onze deelnemers. Ik vind het erg leuk om aan deze studie te mogen mee werken.”

Een vrouw met blonde bos haren kijkt je recht aan in de camera

Patricia Gerrits-van Haren

Patricia Gerrits-van Haren, secretaresse
“Mijn naam is Patricia Gerrits van Haren, secretaresse patiëntenzorg KNO. Ik neem sinds half Januari dit jaar de planning van de Crush studie waar. Ik zorg er voor dat de patiënten uitgenodigd worden en dat alle betrokkene hiervan op de hoogte zijn. Om deze planning goed te laten verlopen sta ik in nauw contact met Jack Weeda, Addy Loeffen en Sybren Robijn.”

Een hele vrolijke blik van Sybren Robijn

Sybren Robijn

Sybren Robijn, arts-onderzoeker KNO
“Mijn naam is Sybren Robijn, ik ben als promovendus van Dr. Pennings sinds 2018 betrokken bij de CRUSH-studie. Binnen de studie heb ik meerdere taken. Zo ben ik bijvoorbeeld verantwoordelijk voor verschillende administratieve zaken, maar heb ik ook vaak direct contact met onze deelnemers. Ik zal in de loop van het jaar, met het volste vertrouwen, dit spreekwoordelijke stokje overhandigen aan mijn collega Hedwig Velde. Wat mij het meest bij zal blijven van deze studie is wat een voorecht het was om te mogen werken met zulke gemotiveerde en gedreven patiënten.”

Een vrolijke Hedwig Velde met haar in de staart en ze draagt een witte jas

Hedwig Velde

Hedwig Velde, arts-onderzoeker KNO
“Mijn naam is Hedwig Velde, ik ben recent gestart als promovendus van Dr. Pennings en zal de rol van Sybren Robijn overnemen binnen de CRUSH-studie. Ik kijk er naar uit te mogen bijdragen aan deze schakel in het proces richting een behandeling voor deze patiëntengroep.”

Lees ook:
Patiënt en arts zetten samen eerste stap naar behandeling doofblindheid
CRUSH-studie en database voor de ontrafeling van Ushersyndroom
De RUSH2a en de CRUSH studie

 

Nobel lezing CRISPR/Cas9

met een digitale rondleiding door het vissenlab

Nobel lezingHet Radboud PUC of Science heeft in samenwerking met het Radboudumc een online Nobel lezing over CRISPR/Cas9 georganiseerd. Deze lezing werd op 10 december 2020 aangeboden op de dag van de uitreiking van de Nobelprijzen. Onderzoekers van de afdeling keel- neus- en oorheelkunde (KNO) van het Radboudumc leggen de CRISPR/Cas9 techniek uit aan de hand van hun onderzoek naar het Ushersyndroom.

Poef!

De Nobelprijs voor de scheikunde werd dit jaar toegekend aan de ontdekkers van CRISPR/Cas9 techniek, Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna. De prijs voor de techniek hing al jaren in de lucht, omdat Crispr-Cas al lang en breed wordt erkend als revolutionaire onderzoekstechniek. ‘Opeens kunnen we – poef! – alles genetisch veranderen’, zo omschrijft Doudna het belang van deze techniek.

Voorheen moesten wetenschappers bij het aanbrengen van genetische wijzigingen in een organisme dat altijd ‘op de gok’ doen, bijvoorbeeld door cellen te beschieten met straling. Maar Crispr-Cas werkt met een enzym dat het dna aftast, op zoek naar de precieze plek die wetenschappers van tevoren hebben opgegeven. Daardoor kan men heel gericht wijzigingen aanbrengen in het erfelijk materiaal.

De Nobel lezing verteld over de ontwikkeling in genetische behandelingen

Onderzoekers Erwin van Wijk en Erik de Vrieze van de afdeling keel- neus- en oorheelkunde (KNO) van het Radboudumc leggen de CRISPR/Cas9 techniek uit aan de hand van hun onderzoek naar het Ushersyndroom.

Sinds de ontdekking van CRISPR/Cas9 hebben zij deze technologie veelvuldig ingezet om zebravis modellen te maken voor Ushersyndroom, een zeldzame erfelijke aandoening waarbij mensen slechthorend geboren worden en daarbij langzaam ook hun zicht verliezen. Deze genetisch gemodificeerde zebravissen, en het gemak waarmee ze dankzij de ontdekking van Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna gemaakt kunnen worden, staan aan de basis van de ontwikkeling van nieuwe genetische behandelingen voor Ushersyndroom.

Virtuele rondleiding in het zebravislab aansluitend aan de Nobel lezing

Aansluitend aan de lezing zullen beide onderzoekers een virtuele rondleiding geven in zebravis faciliteit van Faculteit der Natuurwetenschappen, Wiskunde en Informatica, en laten zien hoe de CRISPR/Cas9 techniek in de praktijk gebruikt wordt.

N.B. Ondertiteling is automatisch gegenereerd en is daardoor niet helemaal correct.

Meer lezen?
Het onderzoek naar Ushersyndroom op het Kennisportaal Ushersyndroom
De onderzoeksprojecten waarvoor Stichting Ushersyndroom donaties en fondsen werft
In de Volkskrant: Nobelprijs scheikunde voor techniek waarmee we –‘poef! – opeens alles genetisch kunnen veranderen’

 

DONEER

Wereldwijd onderzoek voor patiënten met USH 1c

Als jij het Ushersyndroom type 1C hebt, is jouw deelname van cruciaal belang voor het ontwikkelen van een behandeling. Natuurlijke beloop studies zijn een essentieel onderdeel om een behandeling voor patiënten beschikbaar te maken.

Naarmate onderzoekers dichter bij de ontwikkeling van therapieën komen is het belangrijk om het beloop van de progressie bij patiënten te weten zodat de effectiviteit van de behandelingen gemeten kan worden.

Er zijn 3 natuurlijke beloop studies voor patiënten met USH1C. De instapstudie staat open voor alle leeftijden. In deze studie hoeft er geen reis gemaakt te worden naar de VS of elders. Deelname omvat vragenlijsten en het opvragen van medische dossiers die telefonisch, via e-mail en / of videoconferenties kunnen worden opgevraagd en gedeeld.

De andere 2 studies – een voor het gezichtsvermogen en een voor de balans – vereisen wel een reis naar de VS of Canada om de artsen te zien die gespecialiseerd zijn in het Ushersyndroom en deze studies uitvoeren.

Usher 2020 Foundation ondersteunt onderzoeken op het gebied van gen-therapie, medicamenteuze therapieën en stamcel therapieën voor patiënten met Ushersyndroom en in het bijzonder voor type 1c. De ontwikkeling van deze verschillende therapieën hebben allemaal als doel om de achteruitgang  van het gezichtsvermogen te helpen vertragen, te stoppen of te herstellen.

Om deze behandelingen te verplaatsen naar de kliniek, hebben onderzoekers meer kennis nodig van Ushersyndroom patiënten met mutaties in het USH 1c gen over de wereldwijde prevalentie en het beloop van de achteruitgang. Wil jij meehelpen en deelnemen aan deze studie? Lees dan onderstaande brieven en neem contact op met Dr. Jennifer Lentz.

Lees hier meer over de natuurlijke beloop-studie voor USH 1c (Engels)
Lees hier de brief om deel te kunnen nemen (Engels)

Erwin van Wijk links in beeld, rechts naast hem een waterbak met kleine zwemmmende zebravisjes

De ontwikkelingen in het onderzoekslab

Erwin van Wijk links in beeld, rechts naast hem een waterbak met kleine zwemmmende zebravisjesOndanks de Coronacrisis die ons hele land al enige tijd in zijn greep houdt en ervoor gezorgd heeft dat het onderzoekslab van Erwin van Wijk in het Radboudumc voor een periode zijn deuren moest sluiten, is er het afgelopen jaar toch flink wat progressie geboekt. Onderstaand een overzicht van de belangrijkste wapenfeiten van het afgelopen jaar.  

“Genetische Pleisters”  

  • In april van het afgelopen jaar zijn de tussentijdse veelbelovende resultaten van de Stellar trial door ProQR Therapeutics naar buiten gebracht! In deze Stellar trial zijn de eerste groep mensen (met “foutjes” in een specifiek deel van het USH2A gen (exon13)) op experimentele basis behandeld met het QR-421a molecuul, waarvoor de wetenschappelijke basis in het Radboudumc is gelegd. Zie hiervoor ook  ‘ProQR maakt eerste resultaten bekend van STELLAR’ of de website van ProQR Therapeutics, waarmee Erwin en zijn collega’s nauw samenwerken.  
  • Dit jaar is er ook significante progressie geboekt in de ontwikkeling van “genetische pleisters” voor een 4-tal andere regio’s van het USH2A gen. Hierover volgt in de loop van 2021 meer informatie.  
  • We hebben samen met het LUMC het Dutch Center for RNA Therapeutics opgezet. In dit centrum gaan we genetische pleisters ontwikkelen voor het afplakken van extreem zeldzame erfelijke foutjes. “Extreem zeldzaam” betekent dat ze maar 1 of 2 keer voorkomen over de hele wereld. De inrichting en opzet van het centrum is nog volop in ontwikkeling. Meer informatie over de oprichting van het DCRT lees je hier: Een genetische pleister voor zeer zeldzame mutaties.  Een update volgt in de loop van het nieuwe jaar. 
  • In samenwerking met de onderzoeksgroep van Dr. Monte Westerfield en Dr. Jennifer Phillips (University van Oregon, USA) en de USH1f Collaborative hebben we de genetische pleistermethodiek uitgebreid naar het PCDH15 gen (= Ushersyndroom type 1F)

Minigen therapie 

  • In april van 2020 is gestart met de ontwikkeling van een minigen therapie voor Ushersyndroom type 2C. Dit is een vierjarig promotie-project dat gefinancierd is door bijdragen van Stichting Ushersyndroom, LSBS en CureUsher. Als onderdeel van dit project is tevens verder gewerkt aan de optimalisatie van USH2A minigenen. 

Kwaliteit van leven studie: Slaaponderzoek  

  • Veel mensen met erfelijke slechtziendheid en Ushersyndroom hebben naast hun visuele beperking ook te kampen met slaapproblematiek, mogelijk ten gevolge van een afwijkend dag-nachtritme. Deze problemen hebben een enorme impact op het welzijn van patiënten met erfelijke blindheid, maar worden niet of nauwelijks erkend als onderdeel van de aandoening. We hebben een 4-jarig onderzoeksvoorstel geschreven om de oorzaak van deze problematiek beter te begrijpen, om dit probleem te laten erkennen door de wetenschappelijke wereld, zorgverleners en zorgverzekeraars en tenslotte op te lossen door het op te laten nemen als onderdeel van de huidige zorgpaden. Het project is na beoordeling door een wetenschappelijke commissie in de top 3 van beste projecten geëindigd! Ongeveer 2/3 deel van de benodigde middelen zijn inmiddels toegezegd door ANVVB, LSBS, Stichting Beheer het Schild, de Gelderse Blindenstichting en Stichting Ushersyndroom. Momenteel zijn we het resterende deel van de benodigde middelen aan het werven om medio juni 2021 daadwerkelijk met dit belangrijke onderzoek te kunnen starten!  Lees meer over‘(H)erkenning van slaapproblematiek bij patiënten’.