ProQR Therapeutics

Het Ushersyndroom heeft altijd een genetische oorzaak, een fout in het DNA leidt tot de afwezigheid van een essentieel eiwit voor zicht en gehoor. Biotech bedrijf ProQR Therapeutics uit Leiden ontwikkelt RNA therapieën voor zeldzame genetische aandoeningen waaronder voor het Ushersyndroom. De genetische fout wordt hersteld in het RNA en daarmee wordt de onderliggende oorzaak van de ziekte weggenomen.

Zes jaar geleden werd ProQR opgericht door Daniel de Boer, een IT ondernemer die een nieuwe missie vond en ProQR oprichtte om een medicijn te vinden tegen de zeldzame genetisch aandoening waar zijn zoontje aan leed. Zoals bij de meeste zeldzame, genetische aandoeningen kreeg hij te horen dat er geen medicijn was. Na zich twee jaar te hebben verdiept in de wetenschap en medicijnonderzoek besloot hij zelf een bedrijf te starten om een medicijn te ontwikkelen. Al snel groeide het bedrijf en nu werken er 150 wetenschappers, artsen en medicijnontwikkelaars in Leiden en Boston aan nieuwe RNA therapieën voor een breed scala aan genetische aandoeningen. De missie is het verschil maken voor patiënten voor wie nu geen behandeling beschikbaar is.

Waarom RNA therapieën?
Een RNA therapie is eigenlijk een kort stukje synthetisch RNA dat ontworpen is om het onderliggende genetische defect te repareren in het RNA waardoor het ontbrekende eiwit weer gevormd kan worden. Het mooie hiervan is dat je de ziekte bij de oorzaak aanpakt zonder dat je daarvoor permanente veranderingen hoeft aan te brengen in het DNA van de patiënt. Verder zijn de moleculen relatief eenvoudig te produceren en kunnen ze zonder hulp van een (virale) vector worden toegediend in het aangetaste orgaan. RNA is van zichzelf een instabiel molecuul, daarom zijn de therapieën chemisch gemodificeerd om stabiliteit en opname in de cel te verhogen.

Wat kan een RNA therapie betekenen voor mensen met Ushersyndroom?
Deze ziekte kan worden veroorzaakt door verschillende genetische defecten. Wij werken aan therapieën voor specifieke mutaties in het USH2A gen die Ushersyndroom type 2a of non-syndromale retinitis pigmentosa veroorzaken. Op dit moment hebben we twee programma’s; QR-421a voor mutaties in exon 13 van het USH2A gen en QR-411 voor de c.7595-2144A>G mutatie in het USH2A gen. In veel gevallen krijgen patiënten te maken met verlies van zowel zicht als gehoor. Omdat het gehoorverlies vaak goed kan worden behandeld met cochleaire implantaten richten wij ons op het oog. Onze programma’s hebben als doel het verlies aan zicht te stoppen of het zicht zelfs te verbeteren door de genetische mutatie te repareren in het RNA in de cellen van het netvlies. De therapie wordt om de zoveel tijd in het oog gebracht door middel van een intravitreale injectie, dit is een voor oogartsen bekende en veelgebruikte methode.

Hoe staat het met de voortgang van de programma’s?
Dat gaat voorspoedig. Voor het eerste programma, QR-421a, zijn we begin 2019 een eerste klinische studie beginnen, die STELLAR is genoemd. Aan de STELLAR studie zullen ongeveer 18 patiënten met een exon 13 mutatie in het USH2A gen deelnemen. Van elk van hen zal een oog worden behandeld met QR-421a, het andere oog blijft onbehandeld als controle. Er zal worden gekeken naar de veiligheid maar ook naar het verschil in verbetering van het zicht tussen het behandelde oog en het niet behandelde oog. Voor dit programma gaan we dus een erg spannende fase tegemoet waarin we voor het eerst kunnen zien of patiënten baat zullen hebben bij de therapie. We verwachten de eerste resultaten halverwege 2019 bekend te kunnen maken. Als deze resultaten goed zijn zullen we voor het tweede programma, QR-411, ook zo snel mogelijk een klinische studie starten.

Aan de STELLAR studie zullen ongeveer 18 patiënten met een exon 13 mutatie in het USH2A gen deelnemen. Van elk van hen zal een oog worden behandeld met QR-421a, het andere oog blijft onbehandeld als controle. Er zal worden gekeken naar de veiligheid maar ook naar het verschil in verbetering van het zicht tussen het behandelde oog en het niet behandelde oog. Voor dit programma gaan we dus een erg spannende fase tegemoet waarin we voor het eerst kunnen zien of patiënten baat zullen hebben bij de therapie. We verwachten de eerste resultaten halverwege 2019 bekend te kunnen maken. Als deze resultaten goed zijn zullen we voor het tweede programma, QR-411, ook zo snel mogelijk een klinische studie starten.

Doen jullie dit werk alleen?
Nee, wij werken samen met partners die heel belangrijk zijn bij de ontwikkeling van een goed medicijn. De technologie die we gebruiken is bijvoorbeeld ontdekt in het Radboudumc, wij hebben deze gekocht en verder geoptimaliseerd. Verder werken we met hen samen in de eerste fases van de ontwikkeling van onze therapieën. Zo hebben zij een geweldig zebravis model ontwikkeld waarin wij onze moleculen hebben kunnen testen, mede door deze samenwerking zijn we nu zo ver dat we de klinische fase kunnen beginnen. Verder werken we nauw samen met patiëntenorganisaties in zowel Nederland als daarbuiten. In Nederland is Stichting Ushersyndroom een geweldig voorbeeld en in Amerika werken we samen met de Foundation Fighting Blindness. Dit soort organisaties doen belangrijk werk om de bekendheid van deze aandoening te vergroten en kennis te vergaren waar wij als bedrijf van profiteren. Zij zorgen  ook voor geld voor onderzoek, zo heeft de Foundation Fighting Blindness $7,5 miljoen beschikbaar gesteld voor de ontwikkeling van QR-421a. Dit zijn belangrijke bijdragen voor het onderzoek naar dit soort zeldzame ziektes.

Dit was het eerste artikel van een serie uit: ‘UP to Date’ Thema uitgelicht. Magazine van Utrechtse Pharmaceutische Studenten vereniging. Jaargang 31-editie2
Lees ook:

Op de website van ProQR kun je meer informatie lezen over de voortgang van de trial STELLAR.

 

 

Hoe gaat het met de zebravissen?

HET ZEBRAVIS ONDERZOEK
In het lab van Erwin van Wijk in het Radboudumc is er het afgelopen jaar flink wat progressie geboekt met de “genetische pleister” methodiek (exon-skipping methode) ter behandeling van blindheid bij Ushersyndroom. We geven een korte update.

* Voor de eerste groep mensen (met “foutjes” in een specifiek deel van het USH2A gen (= exon13)) wordt op dit moment de eerste groep mensen experimenteel behandeld met het QR 421a molecuul! Zie hiervoor de website van ProQR Therapeutics, waarmee Erwin en zijn collega’s nauw samenwerken: https://www.proqr.com/qr-421a-stellar-phase-1-2-study-for-…/

* Daarnaast zijn ze ook al dusdanig ver gevorderd met deze methodiek voor een tweede groep mensen met USH2A mutaties (zogenaamde PE40 mutaties) dat ze in 2020 ook voor deze groep met een experimentele behandeling willen starten met het QR-411a molecuul (https://ir.proqr.com/…/proqr-announces-proqr-vision-2023-st…).

* Tenslotte zijn ze op dit moment hun werkveld aan het verbreden met nog drie andere regio’s van het USH2A gen en hebben ze vergaande plannen om de eerste stappen te zetten richting de ontwikkeling van een therapie voor USH2C.

* Daarnaast zijn ze gestart met een grote natuurlijk beloopstudie voor Usher syndroom (de zogenaamde CRUSH studie). Deze studie is van essentieel belang om patiënten voor te kunnen bereiden op hoe hun ziekte zich zal ontwikkelen en om het effect van een experimentele behandeling te kunnen vaststellen. Zie ‘CRUSH studie kan van start!’

Wil je Erwin horen vertellen over zijn onderzoek?

CRUSH-studie en database voor de ontrafeling van Ushersyndroom

Syndroom van Usher
Ushersyndroom, ook wel het syndroom van Usher genoemd, is een zeldzame erfelijke ziekte. Kinderen met Ushersyndroom worden doof of slechthorend geboren en krijgen op tienerleeftijd ook een visuele beperking erbij. Dat begint met nachtblindheid en een steeds kleiner wordend gezichtsveld alsof je door een rietje kijkt. Uiteindelijk leidt Ushersyndroom tot doofblindheid. Soms is er ook nog sprake van een evenwichtsstoornis. Door de diagnose verandert het toekomstperspectief ingrijpend. Een behandeling is nog niet mogelijk, maar er zijn wereldwijd wel hoopvolle ontwikkelingen.

Ontwikkelingen in het wetenschappelijk onderzoek
Momenteel zijn steeds meer centra in de wereld bezig met de ontwikkeling van een behandeling voor de verschillende vormen van Ushersyndroom (Usher 1b, 1c, 2a, 2d en 3) om de achteruitgang van het zicht en gehoor te remmen of te stoppen. Het Radboudumc legt de nadruk bij dit soort onderzoek met name op Ushersyndroom type 2a, de meest voorkomende vorm van Ushersyndroom die veroorzaakt wordt door mutaties in het USH2A gen. Dit gen bevat de code voor het usherine-eiwit dat een belangrijke rol in het oog en oor speelt. Één van de (gen)therapeutische studies waar aan gewerkt wordt, is de exon-skipping methodiek. Hierbij wordt één van de coderende exonen (informatieve onderdelen van het gen) uit het gen verwijderd en ‘afgeplakt’ door een zogenaamde ‘genetische pleister’. Daardoor ontstaat een korter maar mogelijk ook meer functioneel usherine-eiwit in het netvlies, zodat er geen of minder achteruitgang van het zicht zal optreden. Onlangs maakte het farmaceutisch bedrijf ProQR bekend dat het eind 2018 wil gaan starten met de eerste fase1/2 trials voor mutaties in het exon 13. (zie ProQR start eind 2018 met de eerste trials voor Ushersyndroom 2a) . Om de effectiviteit van dit soort geneesmiddelen te kunnen testen in klinische trials is het belangrijk om de natuurlijke beloop van de ziekte nauwkeurig in beeld te hebben.
De exon-skipping methodiek is echter niet geschikt voor alle vormen van Ushersyndroom en er zal nog veel onderzoek nodig zijn om voor alle Usher-patiënten een oplossing te vinden. Maar de eerste belangrijke doorbraken in het onderzoek worden nu wel gemaakt!

Ronald Pennings, KNO arts in Radboudumc:
“ Het uiteindelijke doel van het Expertisecentrum voor Ushersyndroom is dat we wereldwijd voorop lopen in de ontwikkeling van (gen)therapie voor Ushersyndroom.”

Expertisecentrum Ushersyndroom
Dr. Ronald Pennings heeft onlangs de prestigieuze titel ‘Principal Clinician’ ontvangen. Hiermee wil hij binnen het Radboudumc een trial center voor medicamenteuze behandeling van patiënten met erfelijk gehoorverlies waaronder Ushersyndroom oprichten. Prof. Carel Hoyng is als oogarts van het Radboudumc ook direct betrokken bij de zorg en het onderzoek naar Ushersyndroom. Hij geeft daarnaast ook leiding aan het trial center van de oogheelkunde waarin netvliesdegeneratie door middel van het uittesten van nieuwe medicamenten onderzocht wordt. Hoyng en Pennings geven gezamenlijk leiding aan het expertisecentrum voor Ushersyndroom. “Het uiteindelijke doel van het Expertisecentrum voor Ushersyndroom is dat we wereldwijd voorop lopen in de ontwikkeling van (gen)therapie voor Ushersyndroom. Niet alleen door de ontwikkelingen in het laboratorium van Erwin van Wijk, maar ook door bij zoveel mogelijk mensen met Ushersyndroom het natuurlijk beloop in detail onderzocht te hebben, zullen we in staat zijn deze positie te verwerven.”, aldus Ronald Pennings.

CRUSH-studie en een CRUSH-database
De CRUSH-studie is een studie waarin het natuurlijk beloop van de progressieve ziekte Ushersyndroom van 50 patiënten gedurende vijf jaren in beeld wordt gebracht en geanalyseerd.
Het protocol van deze studie sluit aan bij de eerste internationale natuurlijk beloopstudie, de RUSH2A-studie van Prof. Duncan in Californië, zodat uitwisseling van gegevens plaats kan vinden.
Naast de CRUSH-studie zal in het Radboudumc ook een (internationaal) toegankelijke CRUSH-database ontwikkeld worden om de uitslagen van onderzoeken op een juiste manier vast te leggen.
De CRUSH-database is een verzameling van diverse klinische gegevens, zoals onder andere audiogrammen, gezichtsveldonderzoeken en DNA-uitslagen. Op deze manier kan men de prognose beter vastleggen en een mogelijke verklaring vinden voor de grote individuele verschillen in gehoor- en visusverlies tussen patiënten onderling, zelfs binnen families. Deze CRUSH-database zal toegankelijk zijn voor andere centra en hen de mogelijkheid bieden om ook hun data in de database op te slaan.
De meeste patiënten zijn al bekend in de landelijke RD5000 database, maar deze database bevat enkel persoonlijke gegevens en de diagnose. Er wordt vanuit het Radboudumc wel samengewerkt met de artsen en onderzoekers die samenwerken in de RD5000 database. De CRUSH-database waarin ook de klinische gegevens van patiënten worden opgeslagen, is bedoeld voor alle mensen die gediagnosticeerd zijn met Ushersyndroom. Onderzoekers van de CRUSH-studie zullen patiënten uit de CRUSH-database selecteren die voldoen aan de criteria en hen vervolgens uitnodigen om deel te nemen aan de CRUSH-studie. Aanmelden voor de CRUSH-database kan via een mail naar ushersyndroom@radboudumc.nl

Stichting Ushersyndroom, Ronald Pennings (KNO arts) en Carel Hoyng (Oogarts) van het Radboudumc raden iedere patiënt met Ushersyndroom aan om een eigen dossier aan te maken, zodat de gegevens snel bekend zijn bij de aanmelding bij de CRUSH-database. (zie Start met aanleggen van eigen patiëntendossier!)

“CRUSH USH”
Annouk van Nunen, secretaris van stichting Ushersyndroom en zelf ook patiënt, is blij met de opstart van de CRUSH-studie en de CRUSH-database. “Op dit moment zijn er veel gezinnen met meerdere kinderen binnen één gezin die aangedaan zijn door het Ushersyndroom. Maar zelfs tussen broers en zussen bestaan grote individuele verschillen in de mate waarin het zicht of gehoor achteruit gaat. Als bekend is welke externe factoren van invloed kunnen zijn op de achteruitgang van gehoor en zicht, kunnen patiënten tijdig anticiperen en zelf bijdragen aan een langzamere achteruitgang. Door deel te nemen aan de CRUSH-database draagt iedereen zijn of haar steentje bij aan de oplossing. Zodra de CRUSH-studie gestart is, zal de focus verlegd worden naar de werving van meer fondsen, zodat meer patiënten met andere vormen van Ushersyndroom, in de toekomst ook in detail gevolgd kunnen worden in een studie. Alle patiënten (jong en oud, type 1, 2 of 3) spelen een cruciale rol in de uiteindelijke ontrafeling van het Ushersyndroom.”

Kortom, de CRUSH-studie en de CRUSH-database zijn in het belang van éénieder die gediagnosticeerd is met het Ushersyndroom. Alleen op deze manier kan de ziekte sneller ontrafeld worden en kunnen toekomstige trials in Nederland of elders ter wereld aanzienlijk verkort worden.
De volledige financiering van de CRUSH-studie is door stichting Ushersyndroom geborgd voor 5 jaar mede dankzij de donateurs en co-financiering van Dr.Vaillantfonds en Oogfonds.
#CRUSH4all

Lees persbericht ‘Patiënt en arts zetten samen de eerste stap naar behandeling doofblindheid’

LEES PERSBERICH
KEN JE GEN!

Patiënt en arts zetten samen eerste stap naar behandeling doofblindheid

Het expertisecentrum voor Ushersyndroom in Radboudumc in Nijmegen gaat starten met een natuurlijk beloop studie naar het Ushersyndroom. Een zeer belangrijke stap in het onderzoek naar een behandeling van Ushersyndroom, omdat deze studie de doorlooptijd van trials aanzienlijk kan verkorten. Oog- en KNO-artsen zullen samen de CRUSH-studie uitvoeren. Stichting Ushersyndroom financiert deze vijfjarige studie voor ruim €257.000,= dat mogelijk is gemaakt dankzij de giften van donateurs en co-financiering van Dr. Vaillantfonds en Oogfonds.

De CRUSH-studie (Characterizing Rate of progression USHersyndrome) is een samenwerkingsverband tussen stichting Ushersyndroom, oog- en KNO-artsen en de onderzoekers in het Radboudumc. In deze studie wordt het natuurlijk beloop van de progressieve ziekte Ushersyndroom bij 50 patiënten gedurende vijf jaren in beeld gebracht en geanalyseerd. Kinderen met Ushersyndroom worden slechthorend of doof geboren en gaan vanaf tienerleeftijd ook steeds slechter zien. Dat begint met nachtblindheid en een steeds kleiner wordend gezichtsveld alsof men door een rietje kijkt. Ushersyndroom is de meest voorkomende vorm van doofblindheid.
Door nu te starten met het goed vastleggen van het natuurlijk beloop, kunnen onderzoekers vaststellen hoeveel mensen nodig zijn, welke onderzoeken wanneer verricht moeten worden en hoe lang de duur van een trial moet zijn om het effect van een behandeling eenduidig en precies te kunnen vastleggen ten opzichte van het natuurlijk beloop.

CRUSH-studie als track-record voor andere oogziektes
Door de start van natuurlijk beloopstudies bij 50 patiënten met Ushersyndroom wordt een track-record opgebouwd die in de toekomst verder uitgebouwd kan worden. Door heel precies de achteruitgang van de visus en het gehoor in kaart te brengen, legt men de basis voor de toekomstige evaluatie van effectiviteit van klinische trials bij Ushersyndroom. Deze ervaringen zijn niet alleen van belang voor patiënten met Ushersyndroom, maar ook voor patiënten met een andere erfelijke oogaandoening. Dit onderzoek kan een voorbeeld zijn voor hoe het beste de doorlooptijd bekort kan worden, zodat studies naar effectiviteit op tijd kunnen starten.

Annouk van Nunen, secretaris van Stichting Ushersyndroom en zelf ook patiënt:
“Met de CRUSH-studie kunnen oog- en KNO-artsen patiënten beter  informeren over de prognose en het beloop van de achteruitgang van hun zicht en gehoor waardoor mensen met Ushersyndroom hun leven beter kunnen inrichten.“

Ushersyndroom-patiënten hopen dat met behulp van deze studie ook een verklaring kan worden gevonden voor de individuele verschillen binnen families en antwoord te krijgen op de vraag welke externe factoren van invloed zijn op het beloop van de ziekte. Hiervoor zal naast de CRUSH-studie ook een CRUSH-database aangelegd worden.

Annouk van Nunen:“Kennis over het natuurlijk beloop per mutatie verbetert de vroege diagnostiek en begeleiding van ouders en de zorg voor mensen met Ushersyndroom. Met de CRUSH-studie kunnen oog- en KNO- artsen patiënten beter informeren over de prognose en het beloop van de achteruitgang van hun zicht en gehoor waardoor mensen met Ushersyndroom hun leven beter kunnen inrichten.”

Wil je meer weten over de CRUSH-studie en de CRUSH-database?

Lees verder:
CRUSH-studie en database voor de ontrafeling van Ushersyndroom
Hoe gaat het met de CRUSH studie?

KEN JE GEN!

 

Een wetenschappelijk wondervis voor 50 cent

De zebravis, lieveling van biologen en medici, speelt een sleutelrol bij vele wetenschappelijke doorbraken. Het Nijmeegse lab is een goudmijn. Ze hebben er zelf geen notie van, maar de zebravisjes in het lab onder de Nijmeegse bètafaculteit vormen een cruciale schakel in de wetenschappelijke keten. Hun verre voorouders zwommen in Indiase beekjes; zij slijten hun dagen in de vernieuwde zebravisfaciliteit van de Radboud Universiteit. Het lab is een goudmijn voor biologen, gentechnologen en medici.

‘Met zo’n kast kunnen vier onderzoekers vier jaar lang zoet zijn,’ zegt Tom Spanings, wijzend op een paar schappen met plastic bakken. In elk van die bakken zwemmen zo’n dertig visjes van 3 à 5 centimeter groot.

Buitengewone vruchtbaarheid voor 50 cent
Biotechnisch analist Spanings (52) is manager van het lab, dat recent zijn capaciteit verdubbelde. Dat was hard nodig, vertelt hij. Collega’s uit tal van disciplines gebruiken het visje voor experimenten niet zelden leiden tot wetenschappelijke doorbraken. Om meer dan één reden is de zebravis een geliefd en geschikt proefdier. De meest prozaïsche: hij is goedkoop. ‘Hooguit 50 cent,’ schat hoogleraar dierfysiologie Gert Flik (64). ‘Terwijl een rat of een muis je toch al gauw enkele tientjes kost.’ Slechts een bescheiden deel van hun onderzoek verrichten de Nijmeegse wetenschappers op volgroeide vissen. Hun interesse betreft vooral de eitjes, waarvan het vrouwtje er zo’n 250 per tien dagen afscheidt. Ook om die buitengewone vruchtbaarheid zijn de vissen geschikter dan bijvoorbeeld muizen, verduidelijk Spanings. ‘Bovendien legt de zebravis doorzichtige eitjes, zodat we precies zien wat we doen.’ Nog een voordeel is dat de zebravis een heel korte generatiecyclus heeft, zodat de gevolgen van bijvoorbeeld genmutaties snel duidelijk worden.

Lichtgevend DNA
Timing is van groot belang bij het genetisch manipuleren van zebravisjes. De laboranten slaan bij voorkeur toe in de eerste anderhalf uur na de versmelting van zaadcel en eicel. Een uur na de bevruchting heeft die eerste cel, de zygote, zich vermenigvuldigd tot vier cellen. ‘Die halen hun voedsel uit de eidooier waar ze tegenaan liggen,’ zegt hoogleraar Flik. ‘Door in die dooier een door ons gemaakt stukje DNA in te brengen, komt dat vanzelf in alle cellen terecht.’ Soms krijgt het DNA een code voor een lichtgevend eiwit mee, zodat de aangebrachte mutatie makkelijk te traceren is in de vis. In de vijf dagen dat de zygote zich ontwikkelt tot een volgroeide larve, hebben de wetenschappers de vrije hand. ‘Pas na die periode is een vergunning vereist voor een experiment,’ zegt Spanings.

Ogen en oren van de vis
Als de wetenschappers de gevolgen van genmutaties willen bestuderen, moeten ze eerst weten hoe het genoom van de zebravis er precies uitziet. De genetische overlap tussen mens en zebravis is zo’n 60 procent – ook daarin doen de visjes volgens Flik nauwelijks onder voor kleine knaagdieren.
De waarde van de zebravis als proefdier blijkt onder meer uit onderzoek naar het syndroom van Usher. Die zeldzame genetische afwijking bij mensen kan leiden tot doofblindheid. Bij Usher-patiënten, in Nederland zo’n duizend, worden de trilharen in het binnenoor niet goed bijeengehouden. Daardoor is het gehoor vanaf de geboorte aangetast. Vanaf de puberteit neemt het gezichtsvermogen van deze patiënten ook langzaam af. Fliks collega’s van het Radboud UMC hebben in het DNA van de zebravis specifieke fouten aangebracht in de genen die bij de mens betrokken zijn bij het ontstaan vanUsher-syndroom.

Ook de viskweker kan profiteren
Zebravissen zijn sociale dieren. Ook in aquarium zullen ze het niet snel met elkaar aan de stok krijgen. Maar zoals de meeste vissen zijn ze erg vatbaar voor veranderde omstandigheden. Door te bekijken hoe prikkels het welbehagen van vissen beïnvloeden, verschaft het onderzoek in het Nijmeegse zebravislab inzichten die ook voor de commerciële viskweek interessant zijn.
Ook bestudering van eetgedrag levert nuttige kennis op. Zo bleek dat veel vissen hun eetpatroon strak afstemmen op het dag- en nachtritme. Sommige soorten eten alleen kort voordat het licht wordt en kort voordat het duister invalt. Bij kwekerijen waar altijd licht brandt, blijft veel eten onaangeroerd.

Dienstbare zwemmers
Vervolgens begon het puzzelen. Hoe moest de genmutatie worden afgeplakt of gemaskeerd om het syndroom te voorkomen? ‘Na lang zoeken ontdekten onze collega’s dat het syndroom uitbleef als een bepaald stukje eiwit ertussenuit wordt geknipt,’ zegt Flik.

Maar hoe stel je vervolgens vast of de ogen en oren van vissen werken? Voor het gehoor volstond het meten van de reactie op geluidspulsen; het bepalen van het gezichtsvermogen was lastiger. ‘Daartoe legden we de vis op een plateautje, en lieten daaromheen een rand met aan de binnenkant een patroon draaien,’ vertelt Spanings. ‘Werkende pupillen zullen zo’n bewegend patroon volgen – zoals je ogen meebewegen als je in de auto langs een rij bomen rijdt.’

De resultaten van het Usher-onderzoek zijn dermate beloftevol dat een studie bij mensen in voorbereiding is die naar verwachting aan het einde van dit jaar zal starten. Mogelijk zal blijken dat de gestreepte zwemmers de mens opnieuw een grote dienst hebben bewezen.

Bron: Elsevier Weekblad
Door: Joppe Gloerich

Stichting Ushersyndroom financiert doorstart ‘mini-genen’

Ushersyndroom is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij kinderen doof of slechthorend geboren worden en naast nachtblindheid ook een progressief verlies van zicht ervaren. Uiteindelijk worden mensen met Ushersyndroom doof én blind. Ushersyndroom is de meest voorkomende vorm van erfelijke doofblindheid. Er is nog geen behandeling mogelijk om de achteruitgang in horen en zien stop te zetten, maar er is wel hoop.

Groot gen
Hoewel meer dan de helft van alle mensen met Ushersyndroom mutaties draagt in het USH2A gen, is dit gen geen doel in de huidige studies naar de ontwikkeling van gen-vervangingstherapie. Dit heeft te maken met de grootte van de eiwit-coderende sequentie van het USH2A gen (>15.000 basen!). Een DNA fragment van een dergelijke lengte past simpelweg niet in de huidige gebruikte gen-therapeutische vectoren (ongevaarlijke virussen die gebruikt worden om genetisch materiaal te verpakken en af te leveren op de plaats van bestemming).

Minigenen: de oplossing voor het probleem?
In het Minigenen project wordt het USH2A-gen kunstmatig verkleind door specifieke onderdelen van het gen te gebruiken en aan elkaar te plakken (= mini-gen). Hierdoor wordt het ineens wel mogelijk om deze minigenen in te brengen in de huidige vectoren voor toepassing van genetische therapie.
In dit project zal men het therapeutisch effect van verkorte USH2A-eiwitvarianten testen in het zebravis-model. Indien succesvol zal dit project kunnen leiden tot een pre-klinische behandelmethode voor USH2A-gerelateerde netvliesdegeneratie waarmee de achteruitgang van het zicht stopgezet zou kunnen worden (binnen 5 tot 10 jaar), hetgeen een enorm positieve impact zal hebben op de kwaliteit van leven van individuele patiënten. De behandeling kan toegepast worden op alle mensen met Ushersyndroom.

Stichting Ushersyndroom wil wetenschappelijk onderzoek financieren dat hoop biedt voor alle mensen met Ushersyndroom en wil met het bedrag van €35.000 een positieve impuls geven aan het onderzoek Minigenen. Het resterende bedrag is aangevuld door KNO Radboudumc waardoor er garantie is dat dit onderzoek in de eerste fase afgemaakt kan worden.

“Minigenen onderzoek; hoop voor alle mensen met Ushersyndroom”

Tijdrovend en specifiek
In het Radboudumc zijn onderzoekers ook bezig met andere onderzoeken die mogelijk een oplossing kunnen bieden voor kleinere groepen mensen met specifieke mutaties in het USH2A gen. Dit onderzoek, waarin de therapeutische potentie van exon-skipping getoetst wordt, is echter een zeer tijdrovend onderzoek omdat voor elke gemuteerd exon een specifieke behandeling ontwikkeld moet worden. Temeer omdat er meer dan 500 verschillende mutaties in het USH2A gen geïdentificeerd zijn die verspreid liggen over het gehele gen. Zelfs als de ontwikkelingen in het ‘exon-skipping’ onderzoek positief verlopen dan biedt deze methodiek voor een significant deel van de mensen met een mutatie in het USH2A gen nog altijd geen oplossing, omdat de opbouw van het gen en eiwit daar niet geschikt voor is.

Lees ook:
Minigenen USH2a: stand van zaken

Zebravis-onderzoek geeft hoop

Onderzoek naar de behandeling van Ushersyndroom

Jarenlang leef je in de veronderstelling dat er voor de aandoening die jij en je dochter hebben geen behandeling is. Je bent slechthorend, hebt een heel klein gezichtsveld en je weet dat je uiteindelijk volledig blind wordt. Je weet ook dat je dochter precies hetzelfde zal ondergaan. En dan hoor je op een bijeenkomst dat er misschien toch hoop is. Dat overkwam Maartje de Kok, campagneleider van Ushersyndroom.nl. het campagneteam zamelt geld in voor de ontwikkeling van een genetische behandelmethode voor mensen met het Usher-syndroom. Een methode die misschien de achteruitgang van het zicht kan stopzetten. Daarbij werkt het team nauw samen met Stichting MUS, een stichting die mensen met Usher-syndroom en hun naasten ondersteunt.

Achteruitgang stoppen
Waar Maartje en anderen hoop uit putten is het project zebravis, een gentherapeutisch onderzoek naar de ontwikkeling van een behandeling voor mensen met Usher type 2a (Usher 2a). ‘Voor Usher 2a bestaat nog helemaal geen behandeling’, legt Erwin van Wijk uit. hij is projectleider van het zebravisproject en onderzoeker bij het radboudumc. ‘Daarom richten wij ons vooralsnog specifiek op deze vorm van Usher…

Lees verder…

Bron: Oogmagazine, nr. 2, mei 2015
Tekst: Jeroen Wapenaar & Joke van der Leij