RNA-THERAPIE
RNA-therapie, ook wel AON-therapie genoemd, heeft tot doel het genetische defect op RNA-niveau te herstellen, zodat een kleiner, maar deels functioneel Usher-eiwit gemaakt kan worden.
Voor een specifieke mutatie kan een antisense-oligonucleotide ontworpen worden. Antisense-oligonucleotiden, afgekort ASO’s of AON, kunnen beschouwd worden als een “genetische pleister” die de regio van de mutatie afplakt en onzichtbaar maakt. Op die manier wordt de oorzaak van het ontstaan van Ushersyndroom verwijderd, en hopelijk de achteruitgang van het zicht (en mogelijk het gehoor) bij deze groep patiënten gestopt of mogelijk verbeterd.
DE ‘GENETISCHE PLEISTER’ VOOR USH 1C
Jennifer Lentz uit New Orleans (LSU School of Medicine, Verenigde Staten) werkt aan een behandeling voor USH 1C patiënten die een specifieke mutatie hebben in het USH1C-gen, de c.216G>A mutatie. Deze mutatie heeft een effect op de pre-mRNA splitsing. Door deze mutatie wordt een deel van het USH1C gen niet opgenomen in het mRNA. Als dit stuk van het USH1C gen ontbreekt in het mRNA, stopt de aanmaak van het Harmonine eiwit voortijdig.
DE ’GENETISCHE PLEISTER’ VOOR USH 2A
Zebravissen zijn een geweldig model gebleken voor het bestuderen van visus problemen ten gevolge van mutaties in Usher genen. Met behulp van het CRISPR/Cas9 systeem is derhalve een mutatie (= kleine deletie) aangebracht in exon13 van het zebravis USH2a gen. Het gevolg was dat er geen USH2a eiwit meer gemaakt wordt in deze zebravissen en dat deze vissen verminderd zien.
TRIAL VOOR EXON 13 @STELLAR
Op 11 maart 2019 heeft ProQR Therapeutics uit Leiden de eerste patiënt met mutaties in exon 13 van het USH2A-gen in de fase 1/2 STELLAR-trial behandeld met QR-421a. Deze STELLAR-trial is gebaseerd op het exon skipping onderzoek van Erwin van Wijk.
In april 2020 zijn de eerste resultaten bekend gemaakt van STELLAR.
DUTCH CENTER FOR RNA THERAPEUTICS
Wetenschappers en artsen van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Radboudumc zijn gezamenlijk het Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT) gestart. Dit nieuwe virtuele centrum is opgericht met als doel RNA-therapie op maat te ontwikkelen. Een therapie bedoeld voor patiënten met zeldzame genetische aandoeningen waaronder Ushersyndroom.
VERSCHILLENDE BENAMINGEN
Er worden verschillende benamingen gebruikt voor de therapie met antisense-oligonucleotide:
- AON therapie
- ASO therapie
- ‘genetische pleister’
- RNA therapie
VAN DNA NAAR EIWIT
Het erfelijk materiaal van ieder mens is opgeslagen in ons DNA. Het DNA bestaat uit vele genen. Elk gen bevat de code voor het aanmaken van een eiwit. Eiwitten zijn de bouwstenen van ons lichaam. Het aflezen van die code voor de vorming van een eiwit is een ingewikkeld proces. Hoe werkt dit bouwplan en waar kan het mis gaan?
VERSCHILLENDE FUNCTIES VAN EEN AON
Afhankelijk van het ontwerp kan een antisense-oligonucleotide verschillende functies hebben. De ‘genetische pleister’ kan het stopcodon overslaan (exon-skipping) of de splitsing corrigeren (splice correction).
Hoe wordt de ‘genetische pleister’ mutatie- of exon-specifiek toegepast?
EEN MEDICIJN IN EEN INJECTIE
Met RNA therapie wordt geen gen vervangen of een gen gerepareerd. AONs kunnen beschouwd worden als een medicijn. De therapie is omkeerbaar. dat wil zeggen dat wanneer de therapie stopt, dan is er geen werkzame stof meer in het lichaam.
