Ontwikkeling gentherapie voor groot USH2C-gen

Patiënten met Ushersyndroom en onderzoekers van Radboudumc zetten samen opnieuw de tandem in beweging voor wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom, ditmaal voor type 2C. Na het succesvolle onderzoek USH2A Minigenen, waarvan de resultaten begin 2020 bekend zullen zijn, komt er een vervolg. Stichting Ushersyndroom financiert, met een bijdrage van CUREUsher uit UK/Ierland en de Landelijke Stichting voor Blinden en Slechtzienden (LSBS), het nieuwe onderzoek naar Minigenen voor USH2c. Om deze mijlpaal te vieren verrasten vijf betrokken onderzoekers van het Landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom van het Radboudumc een zelfde aantal patiënten met een rit op de tandem. 

In hun witte jas fietsen hoofdonderzoeker Erwin van Wijk, Erik de Vrieze en KNO-arts Ronald Pennings goedgemutst als co-piloot naar de afgesproken plaats, waarvan alleen voorzitter Ivonne Bressers van Stichting Ushersyndroom in het complot zit. Als in een slinger volgen nog twee halflege tandems met 2 jonge onderzoekers die dagelijks bezig zijn met onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom, een aandoening waardoor 400.000 patiënten wereldwijd langzaam doof én blind worden.
Bij zeldzame ziekten als deze is het contact tussen artsen, onderzoekers en patiënten cruciaal. Patiënten, ouders en naasten stuwen het wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voort met het inzamelen van donaties, het werven van middelen en nauw overleg met artsen en onderzoekers. Door samen op te trekken, komt een behandeling voor progressieve doofblindheid sneller in zicht.

“We zijn onmiskenbaar verbonden als een duo op een tandem; de onderzoeker als co-piloot, de patiënt als stoker.” Erwin van Wijk, hoofdonderzoeker Radboudumc

“De input en kennis die patiënten zelf aandragen, is niet alleen zeer inspirerend voor mij en mijn collega’s, maar brengt ons ook op nieuwe sporen in de ontrafeling van Ushersyndroom. We zijn onmiskenbaar verbonden als een duo op een tandem; de onderzoeker als co-piloot, de patiënt als stoker.” vertelt hoofdonderzoeker Erwin van Wijk van Radboudumc.

Aan tafel in een café zitten vijf Usher patiënten aan de koffie; enkelen met de rug naar het raam. Patiënt Rick Brouwer staat verrast op, als onderzoeker Erwin van Wijk binnen zijn kokervisus verschijnt. Rick is één van de mensen voor wie het onderzoek Minigenen USH2c hoopgevend is. Hij is vanaf de oprichting van Stichting Ushersyndroom betrokken geweest en heeft zelf Ushersyndroom type 2c.
“Het is vandaag een hele belangrijke dag! Dankzij de positieve resultaten van het onderzoek naar Minigenen USH2a, wordt er nu een stap gemaakt naar USH2C. Zo dadelijk is er voor alle mensen met Ushersyndroom een behandeling!”, roept Rick dolgelukkig.

“Voor het eerst in mijn leven heb ik echt hoop op dat er een behandeling gaat komen voor alle Usher patiënten wereldwijd!” Carol Brill, Usher patiënt en bestuurslid CUREUsher

Ook Carol Brill van CUREUsher uit Ierland is aanwezig en schiet in de lach als de onderzoekers na een dankwoord voor de samenwerking hen verleiden tot een rit op de tandem. Carol: “Wat een geweldige ervaring om samen door de stad te fietsen! Ik kom hier wonen! Voor het eerst in mijn leven heb ik echt hoop op dat er een behandeling gaat komen voor alle Usher patiënten wereldwijd!”.

Veelbelovend vooronderzoek
Stichting Ushersyndroom heeft in 2016 een financiële bijdrage geleverd aan het onderzoek naar de werkzaamheid van USH2a Minigenen als een toekomstige behandelmethode. Ushersyndroom is een zeldzame genetische ziekte waarbij foutjes (= mutaties) in een tiental verschillende genen leiden tot een progressieve vorm van doofblindheid. De genen waarbij in de meeste patiënten de oorzakelijke mutaties gevonden worden, zijn dermate groot dat een klassieke gentherapie onmogelijk is. De reden hiervoor is dat deze gemuteerde genen namelijk domweg te groot zijn om verpakt te kunnen worden in de beschikbare virale vectoren die nodig zijn voor aflevering van het gen op de juiste plaats in het netvlies. Hier ligt een grote uitdaging voor de onderzoeker. Er is een creatieve oplossing nodig om het gen alsnog in een virale vector te verwerken.

Erwin van Wijk verwacht de eerste studieresultaten van het USH2a Minigenen onderzoek begin 2020 te kunnen publiceren. Van Wijk gaat nu starten met een vergelijkbaar onderzoek voor USH2c, getiteld ’Pre-clinical development of a minigene augmentation therapy for the future treatment of USH2C-associated retinitis pigmentosa’. Nog niet eerder heeft een onderzoeksinstituut het aangedurfd om te starten met de ontwikkeling van een gentherapie voor dit enorme grote USH2C-gen. Stichting Ushersyndroom subsidieert deze 4-jarige studie van Erwin van Wijk (en Erik de Vrieze en Ronald Pennings) voor € 250.000 met behulp van een cofinanciering van CUREUsher en LSBS.

Om deze mijlpaal te vieren verrasten vijf betrokken onderzoekers van het landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom van het Radboudumc een zelfde aantal patiënten met een rit op de tandem.

De Medisch Advies Raad (MAR) van Stichting Ushersyndroom beoordeelt deze studie als zeer positief vanwege het veelbelovende vooronderzoek met de USH2a Minigenen, waar wordt aangetoond dat het mogelijk is om minigenen te maken en dat deze ook op de juiste/verwachte manier werkzaam zijn.

Volgens de MAR-leden hebben de aanvragers de juiste kennis, kunde en materieel in huis om de voorgestelde experimenten voor het USH2C-gen (ADGRV1) te doen. Voor zover bekend is bij de MAR-leden, wordt er momenteel geen enkel onderzoek gedaan naar USH2c, terwijl dit de 3de meeste voorkomende vorm van Ushersyndroom is en  ongeveer 40.000 mensen wereldwijd treft.
Cindy Boer (lid van de MAR, Promovendus interne geneeskunde, faciliteit voor menselijke genomica, ErasmusMC en zelf ook getroffen door Ushersyndroom): “In overleg met Erwin van Wijk en Erik de Vrieze heeft de MAR een toevoeging aan dit onderzoeksvoorstel gedaan. Wij willen dat er een vertaalslag gemaakt wordt naar de mens met behulp van menselijke huidcellen. Daarmee kun je onderzoeken of de minigenen zich goed gedragen in menselijke cellen en de eiwitten zich op de juiste wijze uitvouwen. Dit kan soms anders zijn dan bij diermodellen en geeft dan ook een goede indicatie of de gentherapie bij de mens zal werken”.
Het USH2c Minigenen onderzoek is geheel in lijn met de doelstelling van Stichting Ushersyndroom: “In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!”.

De tandems met patiënt en onderzoeker aan boord zullen hun weg gaan vervolgen; een weg die bochtig zal zijn, maar met een vertrouwen in het proces wat hen doet voortstuwen en een behandeling van Ushersyndroom dichterbij zal brengen dan ooit tevoren. Moeilijke wegen leiden tot mooie bestemmingen. 

De CRUSH studie als voorbereiding op toekomstige trials
Eerder dit jaar heeft Stichting Ushersyndroom ook de CRUSH studie van het Radboudumc gefinancierd met co financiering van het Oogfonds en Dr. Vaillantfonds, een studie waarbij onderzoekers het natuurlijk beloop van Ushersyndroom gedetailleerd in kaart zullen brengen. Onderzoekers volgen de patiënten met Ushersyndroom zeer intensief. De verwachting is dat er gedurende een onderzoekstraject van vijf jaar meer kennis zal zijn opgebouwd over het beloop van de doofblindheid bij de verschillende typen Ushersyndroom.
Bij positief resultaat van het nieuwe onderzoek naar Minigenen voor USH2c zal het onderzoeksteam goed zijn voorbereid op een eventueel erop volgende fase 1 / 2 klinische trial.

Tekst: Maartje de Kok
Foto en video: Richard Brusse