Tag Archief van: behandeling

De RUSH2a en de CRUSH studie

De RUSH2A en de CRUSH studie zijn inmiddels beide gestart in het Landelijk Expertisecentrum Usher syndroom in het Radboudumc te Nijmegen. Maar wat zijn nu de verschillen en de overeenkomsten? We leggen het hieronder uit.

CRUSH is afgestemd op RUSH2A
De CRUSH studie is mede dankzij de Medisch Adviesraad van Stichting Ushersyndroom inhoudelijk afgestemd op RUSH2A. Dit betekent dat de onderzoeksvragen en de studiemetingen grotendeels overeen komen, zodat de resultaten van CRUSH studie vergeleken kunnen worden met die van de RUSH2A studie. Dit vergelijking van de resultaten is van wetenschappelijke waarde.
In de opzet van de CRUSH studie heeft het Landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom in het Radboudumc wel enige vrijheid om aanpassingen te doen in het onderzoeksprotocol. In de internationale studie RUSH2A is dit zeer beperkt, daar de studie in alle landen exact hetzelfde moet worden uitgevoerd. Voorbeelden van verschillen zijn: de CRUSH richt zich iets meer op kwaliteit van leven (vragenlijsten) dan de RUSH 2A. De CRUSH past geen reuktest toe, de RUSH2A wel. In de CRUSH wordt er tevens op evenwicht getest en in de RUSH2A niet. De RUSH2A heeft genetisch strengere inclusie criteria. Sommige patiënten komen niet in aanmerking voor RUSH2A, maar wel voor CRUSH.

Een grote groep patiënten

Voor de RUSH2A studie komen internationaal zowel syndromale als niet-syndromale Usher-patiënten in aanmerking. Patiënten kunnen niet aan beide studies deelnemen. Aan de CRUSH studie nemen geen patiënten deel met niet-syndromale Retinitis Pigmentosa.
Binnen de RUSH2A studies nemen enkel patiënten deel met een mutatie in het 2A-gen. In de CRUSH studie kunnen patiënten met verschillende gen-typen deelnemen. Beide studies zijn wetenschappelijk even belangrijk. De ene studie heeft niet meer voordelen of risico’s dan de andere.Binnen de RUSH2A studie kunnen 20 patiënten deelnemen en binnen de CRUSH studie zijn zo’n 40 patiënten geselecteerd en gevraagd om deel te nemen. De RUSH2A wordt gecoördineerd vanuit oogheelkunde en de CRUSH studie vanuit de KNO afdeling.

Hoe zit het met de database?
De CRUSH database is een database dat specifiek ingericht is voor patiënten met Ushersyndroom. Hierin worden naast de contactgegevens en genetische uitslagen ook de gezichtsveld- en gehooronderzoeken opgeslagen. Met de CRUSH database zijn alle patiënten met Ushersyndroom in beeld in een uniform database en kan een selectieproces voor deelname aan een studie en/of trial vereenvoudigd worden.
De CRUSH database is in beheer van het Expertisecentrum Ushersyndroom in het Radboudumc, afdeling Hearing & Genes.
Als een patiënt met Ushersyndroom is aangemeld voor de RD5000 database dan is deze patiënt niet automatisch aangemeld bij de CRUSH database en andersom ook niet. Er wordt wel nauw samengewerkt in Radboudumc met KNO artsen en Oogartsen waardoor uitwisseling in dit Academisch Centrum wel plaatsvindt. Aanmelden voor de CRUSH database kan via mail te sturen naar ushersyndroom@radboudumc.nl

Natuurlijk beloopstudie voor USH 1B
In het Oogziekenhuis Rotterdam is inmiddels ook een natuurlijk beloopstudie gestart voor USH 1B. Deze studie is ter voorbereiding op de klinische trial voor gentherapie, USHther genaamd. Deze zal naar verwachting in de loop van 2020 gaan starten.

Ken je gen!

Ushersyndroom is een erfelijke zeldzame ziekte. In Nederland leven ongeveer 1000 mensen met Ushersyndroom, maar nog lang niet iedereen is gediagnosticeerd.
Nu de ontwikkelingen in wetenschappelijk onderzoek razendsnel gaan, roept Stichting Ushersyndroom iedereen op om een DNA test te laten uitvoeren en zich aan te melden bij het landelijke Expertise centrum Ushersyndroom Radboudumc in Nijmegen.

Onze droom
De droom van alle mensen die in hun dagelijks leven te maken hebben met Ushersyndroom, is dat onderzoekers op tijd een behandeling vinden om de achteruitgang in zien en horen te stoppen.
Onze droom kan werkelijkheid worden als alle patiënten met Ushersyndroom hun gen en mutatie kennen.
In verband met de nieuwe privacy wetgeving zijn mensen met Ushersyndroom moeilijk te bereiken en worden patiënten dossiers ook niet meer doorgegeven aan andere specialisten en ziekenhuizen.
Door zelf actie te ondernemen en je te laten registreren in de internationale CRUSH database van het landelijk Expertise centrum Ushersyndroom, draag je bij aan een snellere beschikbaarheid van een behandeling.

AANMELDEN
Wil je weten hoe je een DNA test kan aanvragen? Lees dan verder op het kennisportaal.
LEES VERDER

Studie naar het dagelijks leven met een kunstmatig evenwichtsorgaan

Studie naar het dagelijks leven met een kunstmatig evenwichtsorgaan

Een grote subsidie zodat een behandeling voor patiënten met een evenwichtsstoornis sneller beschikbaar komt

De introductie van het kunstmatig evenwichtsorgaan komt weer een stap dichterbij, dankzij ruim 700.000 euro aan subsidie van ZonMw, Health Holland en Het Heinsius Houbolt Fonds. Met de financiële impuls gaan wetenschappers van het Maastricht UMC+ bij acht patiënten met een ernstige evenwichtsstoornis een kunstmatige variant van het minuscule orgaan implanteren. Voor het eerst wordt in een proefomgeving het dagelijks leven met een kunstmatig evenwichtsorgaan nagebootst. Het doel is om de behandeling sneller beschikbaar te maken voor patiënten.

Het evenwichtsorgaan ligt diep in het zogeheten rotsbeen, achter het oor (aan beide kanten één exemplaar). Daar zorgt het ervoor dat we een stabiele wereld ervaren. Mensen bij wie aan beide kanten de functie van het orgaan uitvalt, ervaren met elke hoofdbeweging een gevoel van desoriëntatie, duizeligheid en/of onbehagen. Ze verliezen continu hun balans en zijn dan ook sterk beperkt in het dagelijks functioneren. Zo is maar liefst driekwart van de patiënten arbeidsongeschikt. Tot op heden is behandeling door chirurgie of medicatie niet mogelijk. Het kunstmatig evenwichtsorgaan moet daar verandering in brengen.

Evenwicht- en gehoor implantaat
Een andere belangrijke wetenschappelijke ontwikkeling is de komst van het vestibulo-cochleair implantaat (VCI), een evenwicht én gehoor implantaat ineen.
Bij USH type1– er zijn drie verschillende klinische vormen – is er sprake van een aangeboren doofheid én uitval van het evenwichtsorgaan. Bij een deel van de mensen met USH type 3 treedt op latere (kinder-)leeftijd ook evenwichtsuitval op.
Het kunstmatig gehoor- en evenwichtsorgaan, ofwel VCI, kan het leven van deze groep patiënten verbeteren.  

Een andere belangrijke wetenschappelijke ontwikkeling is de komst van het vestibulo-cochleair implantaat (VCI), een evenwicht én gehoor implantaat ineen.
Bij USH type1– er zijn drie verschillende klinische vormen – is er sprake van een aangeboren doofheid én uitval van het evenwichtsorgaan. Bij een deel van de mensen met USH type 3 treedt op latere (kinder-)leeftijd ook evenwichtsuitval op.
Het kunstmatig gehoor- en evenwichtsorgaan, ofwel VCI, kan het leven van deze groep patiënten verbeteren.  

Dagelijks gebruik
Het kunstmatig evenwichtsorgaan is een klein implantaat dat de functie van het ‘echte’ orgaan overneemt. Het registreert op de eerste plaats de bewegingen die mensen maken. Die signalen worden vervolgens doorgeleid naar de hersenen om de oriëntatie te kunnen bepalen en de balans te behouden. Sinds de ontwikkeling van het eerste prototype in 2012 hebben dertien patiënten een kunstmatig evenwichtsorgaan gekregen door artsen van het Maastricht UMC+ en het universitair ziekenhuis van Genève. De implantaten worden momenteel alleen in een onderzoekssetting ingeschakeld. “Het is nu tijd om het dichterbij de patiënten te brengen en het dagelijks gebruik te gaan onderzoeken”, zeggen KNO-arts dr. Raymond van de Berg en collega Marc van Hoof.

Over enkele jaren beschikbaar
Het kunstmatig evenwichtsorgaan, een Vestibulair Implantaat (VI) genaamd) wordt door middel van een chirurgisch ingreep geïmplanteerd in het oor.  Dit VI kan geplaatst worden naast al een geïmplanteerd cochleair implantaat. De VI kan over ongeveer 5 jaar beschikbaar komen voor alle patiënten in Nederland.

Levenskwaliteit
Met de subsidie krijgen acht patiënten met een tweezijdige uitval van het evenwichtsorgaan een kunstmatige variant geïmplanteerd. Patiënten worden hiervoor in een revalidatiesetting opgenomen, waarbij het dagelijks gebruik, de werking en de veiligheid van het implantaat wordt geanalyseerd. Daarnaast worden ook de persoonlijke wensen en behoeften van de patiënten in kaart gebracht. Eveneens wordt gekeken of de hoeveelheid en kwaliteit van informatie die van het implantaat naar het brein wordt gestuurd verder uitgebreid en verbeterd kan worden. Van de Berg: “Uiteindelijk is het doel natuurlijk om patiënten letterlijk en figuurlijk meer in balans te brengen, zodat zij hun levenskwaliteit weer terugkrijgen en beter mee kunnen doen in de maatschappij.”

Naar schatting zijn er in Europa 500.000 patiënten met een evenwichtsstoornis. In Nederland zouden honderden patiënten geholpen kunnen worden met de introductie van het kunstmatig evenwichtsorgaan.

Deelname in gebruikerscommissie
In de gebruikers commissie van de studie VertiGO! zit een patiënte met Ushersyndroom. Zij helpt mee met de doorontwikkeling van de VI en VCI. Deze patiënte heeft zelf het VI/VCI niet.

De studie is getiteld ‘VertiGO!’ en het onderzoek wordt mede mogelijk gemaakt door Health Holland, stichting Hoormij, stichting ‘De negende van’, stichting Ushersyndroom en externe partners zoals de universiteit van Genève, fabrikant MED-EL, stichting Het Heinsius Houbolt Fonds, het Apeldoorns Duizeligheidscentrum, LUMC en het Radboudumc.

Bron: Maastricht UMC+

Genetische therapie voor Usher syndroom: toekomstmuziek of …?

Usher syndroom is een zeldzame erfelijke aandoening die gekenmerkt wordt door aangeboren slechthorendheid in combinatie met een progressief verlies van het zicht. In een wereld die beheerst wordt door social media, audio-visuele prikkels en snelle communicatie, leidt dit tot ernstige beperkingen in het dagelijks leven. In Nederland hebben naar schatting zo’n 800 mensen (mannen en vrouwen) het syndroom van Usher. Ter compensatie voor het verlies van het gehoor worden deze mensen voorzien van een hoortoestel of cochleair implantaat, een electrode in het slakkenhuis die geluidsgolven omzet naar een elektrisch signaal dat wordt geregistreerd door de gehoorzenuw en vervolgens wordt doorgestuurd naar de hersenen. De achteruitgang van het zicht is tot op de dag van vandaag echter (nog) niet te stoppen. 

De oorzaak van het ontstaan van Usher syndroom ligt opgesloten in ons DNA. Wereldwijd onderzoek heeft uitgewezen dat foutjes, zogenaamde mutaties, in tot dusver 10 verschillende genen allemaal kunnen leiden tot Usher syndroom. Deze foutjes kunnen vervolgens weer worden doorgeven aan de volgende generatie. In ongeveer 50% van alle Usher patiënten wordt de oorzaak gevonden in één specifiek gen: USH2A. Binnen Hearing & Genes van de afdeling KNO in het Radboudumc in Nijmegen, waar in 2004 het USH2Agen in zijn huidige vorm werd ontdekt, worden genetische therapieën voor Usher syndroom type 2A ontwikkeld. Het primaire doel van dit onderzoek is om de achteruitgang van het zicht te stoppen.

Voor de ontwikkeling van een genetische therapie zijn twee zaken essentieel: een werkende behandelmethode en een geschikt model om de effectiviteit van deze behandeling in te testen. Muizen worden nog altijd het meest frequent gebruikt in laboratoria om (genetische) aandoeningen te bestuderen en om innovatieve behandelmethoden in te testen. In het geval van Usher syndroom zijn er door verschillende onderzoeksgroepen verspreid over de wereld muismodellen gemaakt. Deze muizen lijden aan gehoorverlies vergelijkbaar zoals wordt waargenomen in patiënten. Deze muizen ervaren echter, in tegenstelling tot Usher patiënten, gedurende hun leven nauwelijks problemen met hun zicht. Dit maakt deze muizen ongeschikt om de effectiviteit van nieuwe behandelmethoden ter voorkoming van het verlies van zicht in te testen. Een mogelijk alternatief zijn netvliescellen die middels stamcel technologie gemaakt kunnen worden uit huidcellen van een patiënt. Voordeel van deze cellen is dat ze in het laboratorium gekweekt worden en alle (genetische) eigenschappen bevatten van de te behandelen patiënt. Nadeel is dat in deze cellen geen (herstel van) visuele functie bepaald kan worden. Een veelgebruikt modelorganisme, waarin de visuele problemen van mensen met Usher syndroom wordt bestudeerd, is de zebravis. Zebravissen zijn tropische zoetwatervissen die in de jaren 70 van de vorige eeuw hun weg naar het laboratorium hebben gevonden. In tegenstelling tot de muis, laten zebravissen waarin de genen die betrokken zijn bij het ontstaan van Usher syndroom zijn uitgeschakeld, wel problemen met hun zicht zien.

Het USH2A gen wordt vertaald in het Usherin eiwit. Foutjes in dit gen leiden tot de productie van een incompleet of niet-functioneel usherin. Toevoeging van een gezonde kopie van het USH2Agen aan het netvlies zou in theorie het onderliggende probleem op kunnen lossen. Zeer recent is voor patiënten met een specifieke vorm van Leber’s congenitale amaurose, een erfelijke vorm van vroegkinderlijke blindheid, een dergelijke behandelmethode beschikbaar gekomen. Bij deze zogenaamde gen augmentatie therapie wordt een gezonde kopie van een defect gen middels een onschadelijk gemaakt verkoudheidsvirus (AAV) in het netvlies afgeleverd. Echter, deze virussen hebben een beperkte opname capaciteit. Het USH2A gen, één van de grootste genen in het menselijk lichaam, is veel te groot om te worden verpakt in een dergelijk virus. De ontwikkeling van innovatieve, alternatieve behandelmethoden is dus essentieel om USH2A-gerelateerde blindheid in de toekomst te kunnen bestrijden.

In 2012 is Erwin van Wijk in het Radboudumc gestart met de ontwikkeling van een genetische behandelmethode voor Usher syndroom type 2A, genaamd exon skipping. Deze methodiek was al eerder succesvol toegepast tijdens de ontwikkeling van een behandeling voor de ziekte van Duchenne, een ernstige spierziekte die spieren aantast en verzwakt, en is gebaseerd op het afplakken van het deel van het gen waar de oorzakelijke mutatie ligt. Het gevolg is dat het gen en het daarvan afgeschreven eiwit een klein stukje korter wordt, met hopelijk een voldoende restfunctie om het progressieve karakter van het ziektebeeld tot stilstand te brengen. Genen bestaan uit delen die de code bevatten voor de vertaling in eiwitten (exonen). Deze exonen worden van elkaar gescheiden door zogenaamde intronen die verwijderd worden voordat de vertaling in eiwit van start gaat. Het gevolg is dat intronen dus niet vertaald worden. De meeste mutaties bevinden zich in de exonen van genen. Het USH2A gen is opgebouwd uit 72 van deze exonen. We kennen tot dusver zo’n 600 verschillende mutaties in USH2Adie resulteren in Usher syndroom. Deze mutaties liggen random verspreid over de 72 exonen. Echter, de twee meest frequent voorkomende USH2Amutaties liggen beiden in hetzelfde exon, te weten exon 13. Door middel van een moleculair stukje tekst – een zogenaamd antisense oligonucleotide (AON) – dat naadloos past op het gemuteerde exon, plakken we dit exon af waardoor het voor de cel onzichtbaar gemaakt wordt en dus uiteindelijk niet meer wordt vertaald in eiwit.

Toepassing van deze methode in het zebravismodel, waarin we een mutatie in exon 13 van het zebravis ush2agen hebben aangebracht, liet zien dat het resulterende verkorte usherin eiwit voldoende restfunctie bezit om de lichtgevoelige cellen van het netvlies te laten functioneren. Een enorme doorbraak op de weg naar een behandeling voor Usher syndroom type 2A. Deze resultaten hebben we in samenwerking met ProQR Therapeutics verder uitgewerkt en geoptimaliseerd. Zeer recent heeft de medisch ethische commissie op basis van al deze resultaten de goedkeuring verleend om deze methode onder de naam STELLAR in patiënten te gaan testen in een klinische fase 1/2 studie. Binnen het Radboudumc wordt inmiddels hard gewerkt om de opgedane kennis uit te breiden naar andere delen van het USH2Agen en andere typen van Usher syndroom. Dit alles met als ultieme doel om patiënten met Usher syndroom “uitzicht op behoud van zicht” te kunnen geven!

Dr. Erwin van Wijk, afdeling KNO, Radboudumc, Nijmegen

Dit was het derde en tevens het laatste  artikel van een serie uit: ‘UP to Date’ Thema uitgelicht. Magazine van Utrechtse Pharmaceutische Studenten vereniging. Jaargang 31-editie2
Lees ook:

ProQR Therapeutics

Het Ushersyndroom heeft altijd een genetische oorzaak, een fout in het DNA leidt tot de afwezigheid van een essentieel eiwit voor zicht en gehoor. Biotech bedrijf ProQR Therapeutics uit Leiden ontwikkelt RNA therapieën voor zeldzame genetische aandoeningen waaronder voor het Ushersyndroom. De genetische fout wordt hersteld in het RNA en daarmee wordt de onderliggende oorzaak van de ziekte weggenomen.

Zes jaar geleden werd ProQR opgericht door Daniel de Boer, een IT ondernemer die een nieuwe missie vond en ProQR oprichtte om een medicijn te vinden tegen de zeldzame genetisch aandoening waar zijn zoontje aan leed. Zoals bij de meeste zeldzame, genetische aandoeningen kreeg hij te horen dat er geen medicijn was. Na zich twee jaar te hebben verdiept in de wetenschap en medicijnonderzoek besloot hij zelf een bedrijf te starten om een medicijn te ontwikkelen. Al snel groeide het bedrijf en nu werken er 150 wetenschappers, artsen en medicijnontwikkelaars in Leiden en Boston aan nieuwe RNA therapieën voor een breed scala aan genetische aandoeningen. De missie is het verschil maken voor patiënten voor wie nu geen behandeling beschikbaar is.

Waarom RNA therapieën?
Een RNA therapie is eigenlijk een kort stukje synthetisch RNA dat ontworpen is om het onderliggende genetische defect te repareren in het RNA waardoor het ontbrekende eiwit weer gevormd kan worden. Het mooie hiervan is dat je de ziekte bij de oorzaak aanpakt zonder dat je daarvoor permanente veranderingen hoeft aan te brengen in het DNA van de patiënt. Verder zijn de moleculen relatief eenvoudig te produceren en kunnen ze zonder hulp van een (virale) vector worden toegediend in het aangetaste orgaan. RNA is van zichzelf een instabiel molecuul, daarom zijn de therapieën chemisch gemodificeerd om stabiliteit en opname in de cel te verhogen.

Wat kan een RNA therapie betekenen voor mensen met Ushersyndroom?
Deze ziekte kan worden veroorzaakt door verschillende genetische defecten. Wij werken aan therapieën voor specifieke mutaties in het USH2A gen die Ushersyndroom type 2a of non-syndromale retinitis pigmentosa veroorzaken. Op dit moment hebben we twee programma’s; QR-421a voor mutaties in exon 13 van het USH2A gen en QR-411 voor de c.7595-2144A>G mutatie in het USH2A gen. In veel gevallen krijgen patiënten te maken met verlies van zowel zicht als gehoor. Omdat het gehoorverlies vaak goed kan worden behandeld met cochleaire implantaten richten wij ons op het oog. Onze programma’s hebben als doel het verlies aan zicht te stoppen of het zicht zelfs te verbeteren door de genetische mutatie te repareren in het RNA in de cellen van het netvlies. De therapie wordt om de zoveel tijd in het oog gebracht door middel van een intravitreale injectie, dit is een voor oogartsen bekende en veelgebruikte methode.

Hoe staat het met de voortgang van de programma’s?
Dat gaat voorspoedig. Voor het eerste programma, QR-421a, zijn we begin 2019 een eerste klinische studie beginnen, die STELLAR is genoemd. Aan de STELLAR studie zullen ongeveer 18 patiënten met een exon 13 mutatie in het USH2A gen deelnemen. Van elk van hen zal een oog worden behandeld met QR-421a, het andere oog blijft onbehandeld als controle. Er zal worden gekeken naar de veiligheid maar ook naar het verschil in verbetering van het zicht tussen het behandelde oog en het niet behandelde oog. Voor dit programma gaan we dus een erg spannende fase tegemoet waarin we voor het eerst kunnen zien of patiënten baat zullen hebben bij de therapie. We verwachten de eerste resultaten halverwege 2019 bekend te kunnen maken. Als deze resultaten goed zijn zullen we voor het tweede programma, QR-411, ook zo snel mogelijk een klinische studie starten.

Aan de STELLAR studie zullen ongeveer 18 patiënten met een exon 13 mutatie in het USH2A gen deelnemen. Van elk van hen zal een oog worden behandeld met QR-421a, het andere oog blijft onbehandeld als controle. Er zal worden gekeken naar de veiligheid maar ook naar het verschil in verbetering van het zicht tussen het behandelde oog en het niet behandelde oog. Voor dit programma gaan we dus een erg spannende fase tegemoet waarin we voor het eerst kunnen zien of patiënten baat zullen hebben bij de therapie. We verwachten de eerste resultaten halverwege 2019 bekend te kunnen maken. Als deze resultaten goed zijn zullen we voor het tweede programma, QR-411, ook zo snel mogelijk een klinische studie starten.

Doen jullie dit werk alleen?
Nee, wij werken samen met partners die heel belangrijk zijn bij de ontwikkeling van een goed medicijn. De technologie die we gebruiken is bijvoorbeeld ontdekt in het Radboudumc, wij hebben deze gekocht en verder geoptimaliseerd. Verder werken we met hen samen in de eerste fases van de ontwikkeling van onze therapieën. Zo hebben zij een geweldig zebravis model ontwikkeld waarin wij onze moleculen hebben kunnen testen, mede door deze samenwerking zijn we nu zo ver dat we de klinische fase kunnen beginnen. Verder werken we nauw samen met patiëntenorganisaties in zowel Nederland als daarbuiten. In Nederland is Stichting Ushersyndroom een geweldig voorbeeld en in Amerika werken we samen met de Foundation Fighting Blindness. Dit soort organisaties doen belangrijk werk om de bekendheid van deze aandoening te vergroten en kennis te vergaren waar wij als bedrijf van profiteren. Zij zorgen  ook voor geld voor onderzoek, zo heeft de Foundation Fighting Blindness $7,5 miljoen beschikbaar gesteld voor de ontwikkeling van QR-421a. Dit zijn belangrijke bijdragen voor het onderzoek naar dit soort zeldzame ziektes.

Dit was het eerste artikel van een serie uit: ‘UP to Date’ Thema uitgelicht. Magazine van Utrechtse Pharmaceutische Studenten vereniging. Jaargang 31-editie2
Lees ook:

Op de website van ProQR kun je meer informatie lezen over de voortgang van de trial STELLAR.

LEES VERDER

Lees ook:

Klinische trials Celeste en Serius noodgedwongen stopgezet

 

Als je langzaam doof en blind wordt

KNO arts R.J.E. Pennings, Radboudumc Nijmegen

Langzaam doof én blind worden. Het is moeilijk voor te stellen. Toch is dit voor mensen met Ushersyndroom de realiteit. KNO-arts en otoloog Ronald Pennings van het Landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom in Radboudumc Nijmegen, vertelt meer over Ushersyndroom.
“Het Ushersyndroom is een erfelijke aandoening waarbij het gehoor en het zicht aangetast is. Het gehoorverlies is in principe altijd aangeboren. In tegenstelling tot het gehoor, is het zicht bij de geboorte normaal, maar wordt het over de jaren heen steeds slechter.
Er zijn drie verschillende typen van het Ushersyndroom: type 1, 2 en 3. Mensen met type 1 worden volledig doof geboren en hebben een slechte balans. Het evenwichtsorgaan – dat verbonden is met het slakkenhuis – werkt dan ook niet. Deze kinderen krijgen vanaf de leeftijd van acht tot tien jaar de eerste klachten van het zicht. Ze krijgen steeds meer moeite met het zien in het donker, ook wel nachtblindheid genoemd. Vervolgens – naarmate ze ouder worden – wordt het gezichtsveld kleiner, dus ze gaan op een gegeven moment door een soort koker kijken. Wat ze de jaren erna nog zien, wordt uiteindelijk ook minder scherp. Het zicht wordt dus geleidelijk aan steeds minder”.

Mensen met type 2 hebben een aangeboren gehoorverlies, waar je een hoortoestel voor kunt gebruiken. Bij deze mensen neemt het gehoorverlies langzaam toe. De eerste problemen met het zicht ontstaan rond de puberteit, iets later dan bij mensen met Usher type 1. Ook bij hen neemt het zicht geleidelijk steeds meer af. Tot slot kennen we ook nog Usher type 3: een voor Nederland zeer zeldzame vorm. Deze vorm is meer progressief, dus hierbij kan zowel het gehoor als het zicht heel hard achteruitgaan.”

Hoe ontstaat Ushersyndroom? 
“Het is een erfelijke aandoening, die recessief overerft. Hierbij zijn beide ouders drager van een foutje (mutatie) in één van de Ushergenen, zonder dat ze er last van hebben. Deze genen spelen een belangrijke rol in de oren en ogen van mensen, zodat we goed kunnen horen en zien. Van elk gen hebben we twee ‘kopieën’. Als in de ene kopie een foutje zit, ben je drager, maar heb je geen Usher, omdat je nog een normale kopie hebt. Op het moment dat beide ouders hun foutieve kopie van het gen doorgeven aan hun kind, krijgt het kind het Ushersyndroom. In dit geval hebben de ouders dus geen normale kopie meer van dat gen.

De kopie waar de fout in zit, zorgt ervoor dat het eiwit dat geproduceerd wordt door het gen niet goed aangemaakt wordt. Dat eiwit is belangrijk voor zowel het gehoor als het zicht. Als je nog een goede kopie hebt, dan heb je aan die kant nog een normaal eiwit. Op het moment dat beide kopieën stuk zijn, dan maak je ook geen normaal eiwit meer aan. Wanneer die eiwitten niet goed werken, ontstaat het gehoorverlies en de verslechtering van het zicht.”

Hoe groot is de kans dat je Usher krijgt?
“Het syndroom is zeldzaam, waardoor de kans op een kind met Usher heel klein is. Bij een kind met een normaal gehoor bij de geboorte is de kans op Usher nagenoeg nul. Bij aangeboren slechthorendheid is die kans groter, rond de drie tot zes procent. Voor elke vorm van aangeboren gehoorverlies wordt geadviseerd om genetisch onderzoek naar de oorzaak te verrichten. Met dit onderzoek kan het Ushersyndroom vastgesteld worden, ook als er nog geen klachten van het zicht zijn. Wanneer beide ouders drager zijn van een verandering in hetzelfde Usher-gen, hebben ze 25 procent kans op een kind met het syndroom.”

Hoevaak komt het voor?
“We hebben daar geen exacte aantallen van, maar we denken dat er zo’n achthonderd mensen in Nederland met het Ushersyndroom zijn. Het is dus echt een zeldzaam syndroom.”

Hoe gaan mensen met Ushersyndroom om met de wetenschap dat ze langzaam doof én blind worden?
“Heel wisselend, het gaat met ups en downs. Je ziet dat mensen soms flink tegen hun beperkingen aanlopen, alles kost immers meer energie. Aan de andere kant zie je ook in periodes dat ze echt hun schouders eronder zetten en alles uit het leven proberen te halen dat erin zit.
Daar zit heel veel kracht achter en dat is het mooie van deze groep mensen. Dat ze ondanks de handicaps die ze hebben toch heel erg actief zijn. Dat zie je bijvoorbeeld ook aan de stichting die opgericht is door patiënten en hun naasten, zoals Stichting Ushersyndroom. Dat is een hele actieve stichting die het leven van mensen met Usher probeert te verbeteren.”

Is er een behandeling?
“De dove kinderen met type één kunnen een cochleair implantaat krijgen. Dit is een implanteerbaar hoortoestel, waarbij we een implantaat met een elektrode in het slakkenhuis plaatsen. Het implantaat zet geluiden om in een elektrische puls, die vervolgens in het slakkenhuis wordt afgegeven. Na een revalidatietraject kun je daar weer mee horen. Dat zorgt ervoor dat deze kinderen – in plaats van opgroeien als doof kind – opgroeien als kind met een hoorhandicap, maar dat wel naar het regulier onderwijs kan. Bij type twee geldt dat zowel kinderen als volwassenen goed gerevalideerd kunnen worden met een hoortoestel. Soms is bij ouderen met type twee een cochleair implantaat nodig vanwege de progressie van het gehoorverlies.

Met de huidige stand van zaken kunnen we dus veel aan het gehoor doen. Als je het hebt over het zicht is dat echt nog wel een probleem. Er zijn wat ontwikkelingen gaande om genetische therapieën te ontwikkelen, maar dan moet je wel weten wat er genetisch aan de hand is. Het is belangrijk om dat te onderzoeken en op basis daarvan de diagnose te stellen. De eerste stappen in de richting van de ontwikkeling van gentherapie voor de drie typen zijn inmiddels gezet. Ook in ons laboratorium werken we aan een toekomstige behandeling voor type twee. Het zal alleen nog vele jaren duren voor een behandeling beschikbaar zal zijn. Het doel van dat onderzoek is vooralsnog om achteruitgang van met name het zicht te remmen of zelfs te stoppen.

We hebben op dit moment niet de verwachting dat we iemand die blind is geworden ineens weer kunnen laten zien. Maar als we inderdaad het proces van achteruitgang kunnen remmen of zelfs stoppen, dan hebben we in ieder geval voor de jongere patiënten al heel veel bereikt. Dat is allemaal nog toekomstmuziek. De eerste klinische trials zijn gestart en het is afwachten wat daar uitkomt, en of het gaat leiden tot medicijnen voor deze categorie mensen.”

Wat kunnen mensen zelf doen?
“Er zijn aanwijzingen dat bij blootstelling aan fel (zon)licht – ook op van die dagen dat het bewolkt is, maar dat het licht wel fel is buiten – het zinvol is om een pet en zonnebril te dragen. Dit zou deels een beschermend effect kunnen hebben op de toenemende schade aan het netvlies. Wat ook belangrijk is: dat mensen met Usher voorzichtig zijn met hun oren bij bijvoorbeeld festivals, clubs, harde muziek. Dan kunnen ze het beste toch even hun hoortoestel uit doen of niet zo dicht bij de box gaan staan, al houden de meeste mensen met Usher hier al voldoende rekening mee.”

Dr. Ronald Pennings is KNO-arts en otoloog bij het Radboudumc in Nijmegen. Het Radboud universitair medisch centrum is een academisch ziekenhuis dat samenwerkt met de Radboud Universiteit Nijmegen.

Bron: Gezondheidsnet en NU.nl

Heb jij de diagnose Ushersyndroom en wil je meer weten? Ga dan naar het Kennisportaal Ushersyndroom.

 

KENNISPORTAAL

Het kennisportaal Ushersyndroom is ontwikkeld dóór en vóór mensen met Ushersyndroom, ondersteund door hun sociale omgeving, medici en wetenschappers. Stichting Ushersyndroom stelt dit portaal beschikbaar en hoopt met de totstandkoming hiervan te voorzien in een al jarenlang bestaande behoefte aan informatie en kennis van mensen met Ushersyndroom en hun families.

CRUSH-studie en database voor de ontrafeling van Ushersyndroom

Syndroom van Usher
Ushersyndroom, ook wel het syndroom van Usher genoemd, is een zeldzame erfelijke ziekte. Kinderen met Ushersyndroom worden doof of slechthorend geboren en krijgen op tienerleeftijd ook een visuele beperking erbij. Dat begint met nachtblindheid en een steeds kleiner wordend gezichtsveld alsof je door een rietje kijkt. Uiteindelijk leidt Ushersyndroom tot doofblindheid. Soms is er ook nog sprake van een evenwichtsstoornis. Door de diagnose verandert het toekomstperspectief ingrijpend. Een behandeling is nog niet mogelijk, maar er zijn wereldwijd wel hoopvolle ontwikkelingen.

Ontwikkelingen in het wetenschappelijk onderzoek
Momenteel zijn steeds meer centra in de wereld bezig met de ontwikkeling van een behandeling voor de verschillende vormen van Ushersyndroom (Usher 1b, 1c, 2a, 2d en 3) om de achteruitgang van het zicht en gehoor te remmen of te stoppen. Het Radboudumc legt de nadruk bij dit soort onderzoek met name op Ushersyndroom type 2a, de meest voorkomende vorm van Ushersyndroom die veroorzaakt wordt door mutaties in het USH2A gen. Dit gen bevat de code voor het usherine-eiwit dat een belangrijke rol in het oog en oor speelt. Één van de (gen)therapeutische studies waar aan gewerkt wordt, is de exon-skipping methodiek. Hierbij wordt één van de coderende exonen (informatieve onderdelen van het gen) uit het gen verwijderd en ‘afgeplakt’ door een zogenaamde ‘genetische pleister’. Daardoor ontstaat een korter maar mogelijk ook meer functioneel usherine-eiwit in het netvlies, zodat er geen of minder achteruitgang van het zicht zal optreden. Onlangs maakte het farmaceutisch bedrijf ProQR bekend dat het eind 2018 wil gaan starten met de eerste fase1/2 trials voor mutaties in het exon 13. (zie ProQR start eind 2018 met de eerste trials voor Ushersyndroom 2a) . Om de effectiviteit van dit soort geneesmiddelen te kunnen testen in klinische trials is het belangrijk om de natuurlijke beloop van de ziekte nauwkeurig in beeld te hebben.
De exon-skipping methodiek is echter niet geschikt voor alle vormen van Ushersyndroom en er zal nog veel onderzoek nodig zijn om voor alle Usher-patiënten een oplossing te vinden. Maar de eerste belangrijke doorbraken in het onderzoek worden nu wel gemaakt!

Ronald Pennings, KNO arts in Radboudumc:
“ Het uiteindelijke doel van het Expertisecentrum voor Ushersyndroom is dat we wereldwijd voorop lopen in de ontwikkeling van (gen)therapie voor Ushersyndroom.”

Expertisecentrum Ushersyndroom
Dr. Ronald Pennings heeft onlangs de prestigieuze titel ‘Principal Clinician’ ontvangen. Hiermee wil hij binnen het Radboudumc een trial center voor medicamenteuze behandeling van patiënten met erfelijk gehoorverlies waaronder Ushersyndroom oprichten. Prof. Carel Hoyng is als oogarts van het Radboudumc ook direct betrokken bij de zorg en het onderzoek naar Ushersyndroom. Hij geeft daarnaast ook leiding aan het trial center van de oogheelkunde waarin netvliesdegeneratie door middel van het uittesten van nieuwe medicamenten onderzocht wordt. Hoyng en Pennings geven gezamenlijk leiding aan het expertisecentrum voor Ushersyndroom. “Het uiteindelijke doel van het Expertisecentrum voor Ushersyndroom is dat we wereldwijd voorop lopen in de ontwikkeling van (gen)therapie voor Ushersyndroom. Niet alleen door de ontwikkelingen in het laboratorium van Erwin van Wijk, maar ook door bij zoveel mogelijk mensen met Ushersyndroom het natuurlijk beloop in detail onderzocht te hebben, zullen we in staat zijn deze positie te verwerven.”, aldus Ronald Pennings.

CRUSH-studie en een CRUSH-database
De CRUSH-studie is een studie waarin het natuurlijk beloop van de progressieve ziekte Ushersyndroom van 50 patiënten gedurende vijf jaren in beeld wordt gebracht en geanalyseerd.
Het protocol van deze studie sluit aan bij de eerste internationale natuurlijk beloopstudie, de RUSH2A-studie van Prof. Duncan in Californië, zodat uitwisseling van gegevens plaats kan vinden.
Naast de CRUSH-studie zal in het Radboudumc ook een (internationaal) toegankelijke CRUSH-database ontwikkeld worden om de uitslagen van onderzoeken op een juiste manier vast te leggen.
De CRUSH-database is een verzameling van diverse klinische gegevens, zoals onder andere audiogrammen, gezichtsveldonderzoeken en DNA-uitslagen. Op deze manier kan men de prognose beter vastleggen en een mogelijke verklaring vinden voor de grote individuele verschillen in gehoor- en visusverlies tussen patiënten onderling, zelfs binnen families. Deze CRUSH-database zal toegankelijk zijn voor andere centra en hen de mogelijkheid bieden om ook hun data in de database op te slaan.
De meeste patiënten zijn al bekend in de landelijke RD5000 database, maar deze database bevat enkel persoonlijke gegevens en de diagnose. Er wordt vanuit het Radboudumc wel samengewerkt met de artsen en onderzoekers die samenwerken in de RD5000 database. De CRUSH-database waarin ook de klinische gegevens van patiënten worden opgeslagen, is bedoeld voor alle mensen die gediagnosticeerd zijn met Ushersyndroom. Onderzoekers van de CRUSH-studie zullen patiënten uit de CRUSH-database selecteren die voldoen aan de criteria en hen vervolgens uitnodigen om deel te nemen aan de CRUSH-studie. Aanmelden voor de CRUSH-database kan via een mail naar ushersyndroom@radboudumc.nl

Stichting Ushersyndroom, Ronald Pennings (KNO arts) en Carel Hoyng (Oogarts) van het Radboudumc raden iedere patiënt met Ushersyndroom aan om een eigen dossier aan te maken, zodat de gegevens snel bekend zijn bij de aanmelding bij de CRUSH-database. (zie Start met aanleggen van eigen patiëntendossier!)

“CRUSH USH”
Annouk van Nunen, secretaris van stichting Ushersyndroom en zelf ook patiënt, is blij met de opstart van de CRUSH-studie en de CRUSH-database. “Op dit moment zijn er veel gezinnen met meerdere kinderen binnen één gezin die aangedaan zijn door het Ushersyndroom. Maar zelfs tussen broers en zussen bestaan grote individuele verschillen in de mate waarin het zicht of gehoor achteruit gaat. Als bekend is welke externe factoren van invloed kunnen zijn op de achteruitgang van gehoor en zicht, kunnen patiënten tijdig anticiperen en zelf bijdragen aan een langzamere achteruitgang. Door deel te nemen aan de CRUSH-database draagt iedereen zijn of haar steentje bij aan de oplossing. Zodra de CRUSH-studie gestart is, zal de focus verlegd worden naar de werving van meer fondsen, zodat meer patiënten met andere vormen van Ushersyndroom, in de toekomst ook in detail gevolgd kunnen worden in een studie. Alle patiënten (jong en oud, type 1, 2 of 3) spelen een cruciale rol in de uiteindelijke ontrafeling van het Ushersyndroom.”

Kortom, de CRUSH-studie en de CRUSH-database zijn in het belang van éénieder die gediagnosticeerd is met het Ushersyndroom. Alleen op deze manier kan de ziekte sneller ontrafeld worden en kunnen toekomstige trials in Nederland of elders ter wereld aanzienlijk verkort worden.
De volledige financiering van de CRUSH-studie is door stichting Ushersyndroom geborgd voor 5 jaar mede dankzij de donateurs en co-financiering van Dr.Vaillantfonds en Oogfonds.
#CRUSH4all

Lees persbericht ‘Patiënt en arts zetten samen de eerste stap naar behandeling doofblindheid’

LEES PERSBERICH
KEN JE GEN!

Patiënt en arts zetten samen eerste stap naar behandeling doofblindheid

Het expertisecentrum voor Ushersyndroom in Radboudumc in Nijmegen gaat starten met een natuurlijk beloop studie naar het Ushersyndroom. Een zeer belangrijke stap in het onderzoek naar een behandeling van Ushersyndroom, omdat deze studie de doorlooptijd van trials aanzienlijk kan verkorten. Oog- en KNO-artsen zullen samen de CRUSH-studie uitvoeren. Stichting Ushersyndroom financiert deze vijfjarige studie voor ruim €257.000,= dat mogelijk is gemaakt dankzij de giften van donateurs en co-financiering van Dr. Vaillantfonds en Oogfonds.

De CRUSH-studie (Characterizing Rate of progression USHersyndrome) is een samenwerkingsverband tussen stichting Ushersyndroom, oog- en KNO-artsen en de onderzoekers in het Radboudumc. In deze studie wordt het natuurlijk beloop van de progressieve ziekte Ushersyndroom bij 50 patiënten gedurende vijf jaren in beeld gebracht en geanalyseerd. Kinderen met Ushersyndroom worden slechthorend of doof geboren en gaan vanaf tienerleeftijd ook steeds slechter zien. Dat begint met nachtblindheid en een steeds kleiner wordend gezichtsveld alsof men door een rietje kijkt. Ushersyndroom is de meest voorkomende vorm van doofblindheid.
Door nu te starten met het goed vastleggen van het natuurlijk beloop, kunnen onderzoekers vaststellen hoeveel mensen nodig zijn, welke onderzoeken wanneer verricht moeten worden en hoe lang de duur van een trial moet zijn om het effect van een behandeling eenduidig en precies te kunnen vastleggen ten opzichte van het natuurlijk beloop.

CRUSH-studie als track-record voor andere oogziektes
Door de start van natuurlijk beloopstudies bij 50 patiënten met Ushersyndroom wordt een track-record opgebouwd die in de toekomst verder uitgebouwd kan worden. Door heel precies de achteruitgang van de visus en het gehoor in kaart te brengen, legt men de basis voor de toekomstige evaluatie van effectiviteit van klinische trials bij Ushersyndroom. Deze ervaringen zijn niet alleen van belang voor patiënten met Ushersyndroom, maar ook voor patiënten met een andere erfelijke oogaandoening. Dit onderzoek kan een voorbeeld zijn voor hoe het beste de doorlooptijd bekort kan worden, zodat studies naar effectiviteit op tijd kunnen starten.

Annouk van Nunen, secretaris van Stichting Ushersyndroom en zelf ook patiënt:
“Met de CRUSH-studie kunnen oog- en KNO-artsen patiënten beter  informeren over de prognose en het beloop van de achteruitgang van hun zicht en gehoor waardoor mensen met Ushersyndroom hun leven beter kunnen inrichten.“

Ushersyndroom-patiënten hopen dat met behulp van deze studie ook een verklaring kan worden gevonden voor de individuele verschillen binnen families en antwoord te krijgen op de vraag welke externe factoren van invloed zijn op het beloop van de ziekte. Hiervoor zal naast de CRUSH-studie ook een CRUSH-database aangelegd worden.

Annouk van Nunen:“Kennis over het natuurlijk beloop per mutatie verbetert de vroege diagnostiek en begeleiding van ouders en de zorg voor mensen met Ushersyndroom. Met de CRUSH-studie kunnen oog- en KNO- artsen patiënten beter informeren over de prognose en het beloop van de achteruitgang van hun zicht en gehoor waardoor mensen met Ushersyndroom hun leven beter kunnen inrichten.”

Wil je meer weten over de CRUSH-studie en de CRUSH-database?

Lees verder:
CRUSH-studie en database voor de ontrafeling van Ushersyndroom
Hoe gaat het met de CRUSH studie?

KEN JE GEN!

 

Stichting Ushersyndroom financiert doorstart ‘mini-genen’

Ushersyndroom is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij kinderen doof of slechthorend geboren worden en naast nachtblindheid ook een progressief verlies van zicht ervaren. Uiteindelijk worden mensen met Ushersyndroom doof én blind. Ushersyndroom is de meest voorkomende vorm van erfelijke doofblindheid. Er is nog geen behandeling mogelijk om de achteruitgang in horen en zien stop te zetten, maar er is wel hoop.

Groot gen
Hoewel meer dan de helft van alle mensen met Ushersyndroom mutaties draagt in het USH2A gen, is dit gen geen doel in de huidige studies naar de ontwikkeling van gen-vervangingstherapie. Dit heeft te maken met de grootte van de eiwit-coderende sequentie van het USH2A gen (>15.000 basen!). Een DNA fragment van een dergelijke lengte past simpelweg niet in de huidige gebruikte gen-therapeutische vectoren (ongevaarlijke virussen die gebruikt worden om genetisch materiaal te verpakken en af te leveren op de plaats van bestemming).

Minigenen: de oplossing voor het probleem?
In het Minigenen project wordt het USH2A-gen kunstmatig verkleind door specifieke onderdelen van het gen te gebruiken en aan elkaar te plakken (= mini-gen). Hierdoor wordt het ineens wel mogelijk om deze minigenen in te brengen in de huidige vectoren voor toepassing van genetische therapie.
In dit project zal men het therapeutisch effect van verkorte USH2A-eiwitvarianten testen in het zebravis-model. Indien succesvol zal dit project kunnen leiden tot een pre-klinische behandelmethode voor USH2A-gerelateerde netvliesdegeneratie waarmee de achteruitgang van het zicht stopgezet zou kunnen worden (binnen 5 tot 10 jaar), hetgeen een enorm positieve impact zal hebben op de kwaliteit van leven van individuele patiënten. De behandeling kan toegepast worden op alle mensen met Ushersyndroom.

Stichting Ushersyndroom wil wetenschappelijk onderzoek financieren dat hoop biedt voor alle mensen met Ushersyndroom en wil met het bedrag van €35.000 een positieve impuls geven aan het onderzoek Minigenen. Het resterende bedrag is aangevuld door KNO Radboudumc waardoor er garantie is dat dit onderzoek in de eerste fase afgemaakt kan worden.

“Minigenen onderzoek; hoop voor alle mensen met Ushersyndroom”

Tijdrovend en specifiek
In het Radboudumc zijn onderzoekers ook bezig met andere onderzoeken die mogelijk een oplossing kunnen bieden voor kleinere groepen mensen met specifieke mutaties in het USH2A gen. Dit onderzoek, waarin de therapeutische potentie van exon-skipping getoetst wordt, is echter een zeer tijdrovend onderzoek omdat voor elke gemuteerd exon een specifieke behandeling ontwikkeld moet worden. Temeer omdat er meer dan 500 verschillende mutaties in het USH2A gen geïdentificeerd zijn die verspreid liggen over het gehele gen. Zelfs als de ontwikkelingen in het ‘exon-skipping’ onderzoek positief verlopen dan biedt deze methodiek voor een significant deel van de mensen met een mutatie in het USH2A gen nog altijd geen oplossing, omdat de opbouw van het gen en eiwit daar niet geschikt voor is.

Lees ook:
Minigenen USH2a: stand van zaken