Tag Archief van: gentherapie

Zie je geen steek in het donker?

Dit is wat er in je ogen gebeurt als je nachtblind bent

Beeld Matteo Bal

Zodra het licht uitgaat ziet de een haarscherp, en de ander geen hand voor ogen. Wat gebeurt er in onze netvliezen wanneer we iets bekijken in het donker? En waarom wennen sommige mensen veel sneller aan het duister dan anderen?

Plotseling is alles zwart. Waar zojuist nog een felverlichte woonkamer met vrolijke mensen te zien was, lijk je stekeblind in de onverlichte kelder. Pas na een paar minuten beginnen je ogen weer wat kleurloze objecten te onderscheiden. Hoe komt dat toch?

Het netvlies in onze ogen bevat kegelvormige en staafvormige cellen. De staafjes zijn verspreid over het hele netvlies, terwijl de kegeltjes juist meer in het centrum zitten. Met de kegeltjes onderscheiden we kleuren en kunnen we scherp zien. Zij zijn actief in het volle licht. Staafvormige cellen komen juist in actie in het halfduister, maar geven geen kleuronderscheid. Vandaar dat ’s nachts alles grijs lijkt.

Vitamine A
Gemiddeld kost het een paar minuten tot de staafjes in het donker in actie komen. Bij sommige mensen duurt dat echter wel een halfuur en soms wennen hun ogen zelfs helemaal niet. Dat kan verschillende oorzaken hebben; heel soms komt het door een gebrek aan vitamine A.

Vitamine A zit in ons voedsel, bijvoorbeeld in wortelen, spinazie, geitenkaas, boter en lever. De staafjes in ons netvlies bevatten pigment dat het licht opvangt en zonder vitamine A gaat dat pigment kapot. In dat geval zal het eten van extra vitamine A helpen. In westerse landen is een vitamine A-tekort echter zeer ongebruikelijk. Het is daarom onverstandig om zomaar vitamine A-supplementen te slikken, of je uit voorzorg lens te eten aan de leverworst: een overdosis vitamine A is giftig en kan het zicht juist aantasten.

Ouderen lijden nogal eens aan staar (troebele ooglens) of glaucoom, een beschadiging van de oogzenuw. ‘Zij zien sowieso niet zo goed, maar hebben daar in het donker nog meer last van’, vertelt oogarts Noël Bauer van Maastricht UMC+. En dan zijn er ook nog mensen met nachtbijziendheid. In het donker verwijden onze pupillen zich om meer licht op te vangen, maar bij mensen met deze aandoening zorgt dit voor bijziendheid. ‘Ze kunnen daardoor in de auto wel het dashboard goed zien, maar niet de verkeersborden.’

Eiwit
Dat is allemaal best vervelend, maar ook behandelbaar. Dat ligt anders bij retinitis pigmentosa, een vorm van nachtblindheid waarbij er iets schort aan de staafvormige cellen. ‘De staafjes vangen lichtdeeltjes op met pigmentmoleculen, wat er uiteindelijk toe leidt dat er signalen naar de oogzenuw gaan’, zegt hoogleraar oogheelkunde Camiel Boon van het Amsterdam AMC en LUMC. ‘Maar het is een complexe kettingreactie, waar heel veel stappen met allerlei eiwitten en enzymen voor nodig zijn. De visuele cyclus is zo sterk als de zwakste schakel.’

Die zwakste schakel is vaak een ontbrekend of niet werkend eiwit, en in het geval van retinitis pigmentosa is de oorzaak daarvan altijd een genetisch defect. Deze vorm van nachtblindheid is dus aangeboren. Er zijn meer dan honderd verschillende genen die, wanneer ze niet of slecht werken, een rommeltje maken van de genoemde kettingreactie in de staafjes. Dit gebeurt bij ongeveer een op de drie- of vierduizend Nederlanders en er is niks aan te doen.

Gentherapie
Sterker nog, het wordt alleen maar erger, want nachtblindheid is een progressieve aandoening. Wat begint met slecht zien in het donker, verandert langzaam in een kokervisie, omdat de patiënt steeds minder functionerende staafjes heeft. ‘Het kan dus goed zijn dat mensen voortdurend tegen deuren en paaltjes oplopen, maar nog prima kleine lettertjes lezen’, vertelt Bauer. De kegeltjes in het oogcentrum werken immers nog wel. Alleen door een bril te dragen met gele glazen die alle contrasten wat versterken, zijn de gevolgen van nachtblindheid iets te verminderen.

Toch is er hoop op een behandeling, zij het pas op de langere termijn. Wereldwijd wordt veel onderzoek gedaan naar gentherapie om aangeboren oogaandoeningen te behandelen. Dat kan bijvoorbeeld door een werkende kopie van het defecte gen in de staafjes te plaatsen. Wetenschappers experimenteren met onschadelijk gemaakte virussen die zo’n werkend gen met zich meedragen. Nadat de lichtgevoelige cellen met een injectie zijn ‘geïnfecteerd’ met het virus, nemen de werkende genen de functie over van de kapotte originelen. Hoewel dergelijke genetische oplapmethoden sterk in opkomst zijn, duurt het nog zeker vijf tot tien jaar tot ze succesvol zijn toe te passen.

Bron: Volkskrant 
Datum:
Door: Enith Vlooswijk
Beeld: Matteo Bal

Lees meer op ons Kennisportaal:
Retinitis Pigmentosa

Als ik volledig blind ben, ga ik leren skiën

Paleis Soestdijk in de kleuren van Zeldzame Ziekten dag. Bron: Cees Kamminga

Op 28 februari, de internationale Zeldzame Ziekten dag vragen patiënten, artsen en onderzoekers wereldwijd aandacht voor zeldzame aandoeningen 
Onbegrip, onbekendheid en een gebrek aan effectieve behandelingen, zijn de problemen waar ongeveer 1 miljoen Nederlanders tegen aan lopen in het licht van hun zeldzame aandoening.

‘De gedachtegang is dat dat er maar heel weinig mensen zijn met een zeldzame aandoening, maar dat zijn er een miljoen.’ Cor Oosterwijk, directeur van de Nederlandse patiëntenkoepel voor genetische en zeldzame aandoeningen (VSOP) legt het belang van internationale Zeldzameziektendag uit. ‘We richten ons op publiciteit over de breedte van de samenleving, om bijvoorbeeld dit misverstand recht te zetten.’

Hoezo zeldzaam?
Aan de meer dan 7.000 verschillende zeldzame aandoeningen en syndromen leidt zo’n 6 tot 8 procent van de Nederlandse bevolking. Volgens de VSOP krijgen de zeldzame aandoeningen te weinig aandacht in het zorgbeleid, omdat men denkt dat het maar weinig mensen betreft. Vandaar ook dat de organisatie een week lang de tekst ‘1 miljoen patiënten met zeldzame ziekten. Hoezo zeldzaam?’ op billboards langs de snelwegen laat zien.

Ook wordt Paleis Soestdijk in de kleuren belicht die internationaal symbool staan voor zeldzame aandoeningen als onderdeel van de internationale ‘Chain of Lights’, waarbij wereldwijd bekende gebouwen en bruggen in de schijnwerpers worden gezet.

Politieke prioriteitenlijstje
Naast algemene bekendheid, hoopt  Oosterwijk ook op bewustzijn in de politiek, zodat ook zij meer aandacht geven aan zeldzame aandoeningen. In het coalitieakkoord wordt nu niet gesproken over zeldzame ziekten: ‘Die staan nooit bovenaan het prioriteitenlijstje, maar daar gaan we wel voor proberen te zorgen.’

Een succes is volgens Oosterwijk wel dat minister Kuipers een ruime driehonderd expertisecentra in Nederland heeft aangewezen die zich speciaal richten op onderzoek en goede zorg voor zeldzame aandoeningen. Dat onderzoek is broodnodig, want voor het overgrote deel van de duizenden verschillende zeldzame aandoeningen die er zijn, is nog geen effectieve therapie. ‘Er is dus nog veel werk aan de winkel.’

Blind en doof: het syndroom van Usher

Vier jaar geleden kreeg Cindy Boer (32) te horen dat zij langzaam blind en steeds slechthorender zou worden. Net als haar oma is zij geboren met de genetische aandoening het syndroom van Usher. ‘Het was een enorme klap. Ik ben altijd al slechthorend geweest, maar op een gegeven moment begon ik slechter te zien in het donker, één van de eerste symptomen.’

Het feit dat haar oma ook het syndroom van Usher heeft, is voor Cindy een manier geweest om met het slechte nieuws om te gaan. ‘Voor zolang ik mij kan herinneren, is mijn oma blind geweest. Ze is altijd heel actief geweest, megacreatief en ging op haar oude dag ook nog mee op groepsreizen voor blinde mensen. Dat vind ik heel inspirerend. Door haar wist ik ook dat de diagnose niet betekende dat ik niks meer kon doen in mijn leven.’

Een invloed op haar leven heeft het vanzelfsprekend wel. Zo heeft Cindy twee jaar geleden haar auto weg moeten doen en is haar zicht in de afgelopen tijd verminderd naar een kokervisie: ‘Alsof ik oogkleppen op heb, als een paard.’ Ook heeft ze een taststok om vooral ‘s avonds haar weg te kunnen vinden en overdag ‘om aan andere mensen te laten zien dat ik het niet allemaal zie. Zeker als het druk is vind ik dat andere mensen tegen mij aan lopen, maar de kans dat ik tegen hun aanloop, omdat ik het niet zie, is groter.’

Usher als zeldzame ziekte
Op het moment zijn er duizend mensen in Nederland met het syndroom van Usher. Het is dus met recht een zeldzame ziekte en dat heeft zijn invloed op de manier waarop de ziekte verloopt. ‘Het klinkt wat lullig, maar als meer mensen Usher hadden gehad, was er misschien al meer onderzoek naar gedaan. Nu is er geen medicatie voor beschikbaar.’ Ook is er volgens Cindy veel onbegrip over slechtziendheid. ‘Je ziet niet aan mij dat ik slecht zie, tenzij ik die stok vasthoud. Ik wil alleen niet altijd dat iedereen kan zien dat ik slechtziend ben, daar loop je dan wel mee te koop en dat vind ik niet altijd even prettig.’

Dat onbegrip kan hele nare vormen aannemen: ‘Een paar jaar geleden zat ik op de fiets en de zon stond wat laag. Mijn ogen kunnen daar slecht tegen, waardoor ik werd verblind door het zonlicht. Ik zag daardoor iemand niet die op mij afkwam en ik schrok daarvan. Ik remde op tijd, dus er is niks gebeurd, maar twee grote mannen zetten mij klem en begonnen tegen me te schreeuwen. Ze gingen flink tekeer en uiteindelijk heb ik in tranen mijn taststok moeten laten zien, voordat ze een soort van af wilden druipen.’

Onderzoek naar Usher
Als wetenschapper bij het Erasmus MC doet Cindy zelf onderzoek naar andere genetische aandoeningen en die kennis neemt ze mee als vrijwilliger bij stichting Ushersyndroom voor de medisch adviesraad. Vanuit die raad zetten ze een onderzoekscall uit. ‘We hebben twee beurzen van honderdduizend euro voor onderzoek naar Usher. Wetenschappers over de hele wereld kunnen daarvoor bij ons een aanvraag indienen. Er is nu nog heel weinig onderzoek naar en dat moet veranderen. Als het niet voor mij is, dan in ieder geval voor de generatie na mij.’

Als het niet voor mij is, dan in ieder geval voor de generatie na mij.
Cindy Boer

Zoals het ernaar uit ziet, kan Cindy haar loopbaan als wetenschapper gewoon blijven voorzetten, met of zonder zicht. ‘Al mijn collega’s steunen mij daarin, daar ben ik heel blij mee.’ Als wetenschapper kan ze zelf veel toevoegen aan de medisch adviesraad, maar voor haar persoonlijk heeft het ook zijn voordelen: ‘Het werkt heel therapeutisch om er op deze manier mee bezig te kunnen zijn. Er is geen geneesmiddel voor Usher dus je krijgt je diagnose en je wordt gewoon naar huis gestuurd. Op deze manier heb ik het idee dat ik iets bij kan dragen. Het heeft misschien niet direct impact, maar ik heb het gevoel dat ik iets kan doen en toch een beetje een verschil kan maken.’

Blinde mensen op ski’s
Zoals haar oma nog op vakantie ging, ziet Cindy het verdwijnen van haar zicht ook niet als een reden om uiteindelijk niks meer te kunnen doen. ‘Ik ben zelf iedere keer verbaasd over wat mensen nog kunnen doen. Ik ken verrassend veel blinde mensen die heel goed kunnen skiën. Zelf kan ik totaal niet skiën en ik vind het doodeng, want ik houd niet van hoogtes. Dus ik heb besloten: mocht ik toch helemaal blind worden, dan ga ik leren skiën.’

Bron: Radar Online
Datum 28-02-2022
Cor Oosterwijk en Cindy Boer spraken ook tijdens een radio programma op NPO1 over het dilemma: “Wat mag een medicijn kosten voor een zeldzame aandoening en wie beslist daarover?
Luister hier naar het fragment:

Hoe gaat het met de mini-genen USH2c?

Inmiddels is het al bijna een jaar geleden dat het USH2c mini-genen onderzoek is gestart. Een 4-jarige studie die mogelijk is gemaakt door de cofinanciering van Stichting Ushersyndroom, CUREUsher en LSBS. Dankzij vele donateurs is deze studie begin 2020 gestart binnen de onderzoeksgroep van Erwin van Wijk, in het Radboudumc. Merel Stemerdink werkt als promovendus aan de ontwikkeling van een mini-gentherapie voor USH2c. In dit nieuwsbericht vertelt Merel over de stappen in het onderzoek die zij het afgelopen jaar heeft kunnen zetten! 

Merel promovendus bij het onderzoek naar USH2c-gentherapie

Merel in het aquarium, met in haar handen de tank waar de USH2c-zebravisjes in zwemmen.

De mini-genen

USH2c wordt veroorzaakt door mutaties in het USH2c-gen (ADGRV1), en deze foutjes in het gen leiden tot een progressieve vorm van erfelijke doofblindheid. In het oog zorgen deze foutjes ervoor dat het netvlies langzaam afsterft. Het doel van het project is om een mini-gentherapie te ontwikkelen om specifiek deze netvliesdegeneratie te behandelen. 

Wat de ontwikkeling van een therapie uitdagend maakt, is dat het ADGRV1 gen ontzettend groot is: dermate groot dat deze niet verpakt kan worden in het vrachtwagentje (‘virale vector’) waarmee een nieuwe gezonde kopie van het gen op de juiste plaats in het netvlies afgeleverd zou moeten worden. Vandaar dat we kunstmatig een verkorte versie van het ADGRV1 gen maken. Deze mini-genen zullen klein genoeg zijn om in een ‘virale vector’ te passen, maar tegelijkertijd moeten de mini-genen nog wel goed genoeg functioneren om het negatieve effect van de mutaties in het ADGRV1 gen te compenseren. 

Op basis van verschillende bio-informatica analyses hebben we een viertal ADGRV1 mini-genen ontworpen. Deze mini-genen bevatten de belangrijkste stukjes van het gezonde ADGRV1 gen. Afgelopen jaar hebben we al deze individuele stukjes van ADGRV1 weten te isoleren, en de komende maand ga ik starten met het aan elkaar zetten van deze stukken, om de uiteindelijke mini-genen te maken. Maar daarmee zijn we er uiteraard nog niet: daarna zullen we onderzoeken of een van deze mini-genen ook daadwerkelijk in staat is om de functie van het mutante ADGRV1 gen over te nemen.  

Zebravisjes met USH2c

Om het therapeutische effect van mini-genen te testen, hebben we afgelopen jaar een USH2c zebravis gemaakt. Zebravisjes beschikken ook over het ADGRV1 gen, en bij gezonde zebravisjes zien we dat ADGRV1, net als in de mens, in het netvlies tot expressie komt. Door middel van CRISPR/Cas-9 technologie hebben we expres foutjes aangebracht in het ADGRV1 gen van zebravissen om op die manier de ziekte na te bootsen in de vis. Afgelopen maand was erg spannend: we zijn namelijk gestart met de eerste experimenten om te kijken of de aangebrachte foutjes in het gen er ook daadwerkelijk voor zorgen dat het ADGRV1 eiwit niet meer aangemaakt wordt in de ogen van de USH2c zebravissen, en dit bleek het geval te zijn! Komend jaar zullen we aanvullend onderzoek uitvoeren om een compleet beeld te krijgen van de visuele functie van deze USH2c zebravis. Dit is belangrijk omdat dit als uitgangspunt dient om de mini-genen te gaan testen in de USH2c zebravis, zodat we kunnen vergelijken of – en in welke mate de mini-genen in staat zijn om de functie van het netvlies te herstellen. 

Afgelopen jaar zijn de eerste belangrijke stappen dus al gemaakt: de mini-genen zijn ontworpen en de eerste resultaten wijzen erop dat we een goed zebravismodel hebben ontwikkeld om de mini-genen in te testen!

Heb je naar aanleiding van dit artikel nog vragen over het onderzoek? Dan kun je contact opnemen met Merel via de mail.

Lees ook:
‘Ontwikkeling gentherapie voor groot USH2c gen’