Berichten

Nobel lezing CRISPR/Cas9

met een digitale rondleiding door het vissenlab

Het Radboud PUC of Science heeft in samenwerking met het Radboudumc een online lezing over CRISPR/Cas9 georganiseerd. Deze lezing werd op 10 december 2020 aangeboden op de dag van de uitreiking van de Nobelprijzen. Onderzoekers van de afdeling keel- neus- en oorheelkunde (KNO) van het Radboudumc leggen de CRISPR/Cas9 techniek uit aan de hand van hun onderzoek naar het Ushersyndroom.

Poef!
De Nobelprijs voor de scheikunde werd dit jaar toegekend aan de ontdekkers van CRISPR/Cas9 techniek, Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna. De prijs voor de techniek hing al jaren in de lucht, omdat Crispr-Cas al lang en breed wordt erkend als revolutionaire onderzoekstechniek. ‘Opeens kunnen we – poef! – alles genetisch veranderen’, zo omschrijft Doudna het belang van deze techniek.

Voorheen moesten wetenschappers bij het aanbrengen van genetische wijzigingen in een organisme dat altijd ‘op de gok’ doen, bijvoorbeeld door cellen te beschieten met straling. Maar Crispr-Cas werkt met een enzym dat het dna aftast, op zoek naar de precieze plek die wetenschappers van tevoren hebben opgegeven. Daardoor kan men heel gericht wijzigingen aanbrengen in het erfelijk materiaal.

Ontwikkeling genetische behandelingen
Onderzoekers Erwin van Wijk en Erik de Vrieze van de afdeling keel- neus- en oorheelkunde (KNO) van het Radboudumc leggen de CRISPR/Cas9 techniek uit aan de hand van hun onderzoek naar het Ushersyndroom.

Sinds de ontdekking van CRISPR/Cas9 hebben zij deze technologie veelvuldig ingezet om zebravis modellen te maken voor Ushersyndroom, een zeldzame erfelijke aandoening waarbij mensen slechthorend geboren worden en daarbij langzaam ook hun zicht verliezen. Deze genetisch gemodificeerde zebravissen, en het gemak waarmee ze dankzij de ontdekking van Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna gemaakt kunnen worden, staan aan de basis van de ontwikkeling van nieuwe genetische behandelingen voor Ushersyndroom.

Rondleiding in het zebravislab
Aansluitend aan de lezing zullen beide onderzoekers een virtuele rondleiding geven in zebravis faciliteit van Faculteit der Natuurwetenschappen, Wiskunde en Informatica, en laten zien hoe de CRISPR/Cas9 techniek in de praktijk gebruikt wordt.

N.B. Ondertiteling is automatisch gegenereerd en is daardoor niet helemaal correct.

Meer lezen?
Het onderzoek naar Ushersyndroom op het Kennisportaal Ushersyndroom
De onderzoeksprojecten waarvoor Stichting Ushersyndroom donaties en fondsen werft
In de Volkskrant: Nobelprijs scheikunde voor techniek waarmee we –‘poef! – opeens alles genetisch kunnen veranderen’

 

Wereldwijd onderzoek voor patiënten met USH 1c

Als jij het Ushersyndroom type 1C hebt, is jouw deelname van cruciaal belang voor het ontwikkelen van een behandeling. Natuurlijke beloop studies zijn een essentieel onderdeel om een behandeling voor patiënten beschikbaar te maken.

Naarmate onderzoekers dichter bij de ontwikkeling van therapieën komen is het belangrijk om het beloop van de progressie bij patiënten te weten zodat de effectiviteit van de behandelingen gemeten kan worden.

Er zijn 3 natuurlijke beloop studies voor patiënten met USH1C. De instapstudie staat open voor alle leeftijden. In deze studie hoeft er geen reis gemaakt te worden naar de VS of elders. Deelname omvat vragenlijsten en het opvragen van medische dossiers die telefonisch, via e-mail en / of videoconferenties kunnen worden opgevraagd en gedeeld.

De andere 2 studies – een voor het gezichtsvermogen en een voor de balans – vereisen wel een reis naar de VS of Canada om de artsen te zien die gespecialiseerd zijn in het Ushersyndroom en deze studies uitvoeren.

Usher 2020 Foundation ondersteunt onderzoeken op het gebied van gen-therapie, medicamenteuze therapieën en stamcel therapieën voor patiënten met Ushersyndroom en in het bijzonder voor type 1c. De ontwikkeling van deze verschillende therapieën hebben allemaal als doel om de achteruitgang  van het gezichtsvermogen te helpen vertragen, te stoppen of te herstellen.

Om deze behandelingen te verplaatsen naar de kliniek, hebben onderzoekers meer kennis nodig van Ushersyndroom patiënten met mutaties in het USH 1c gen over de wereldwijde prevalentie en het beloop van de achteruitgang. Wil jij meehelpen en deelnemen aan deze studie? Lees dan onderstaande brieven en neem contact op met Dr. Jennifer Lentz.

Lees hier meer over de natuurlijke beloop-studie voor USH 1c (Engels)
Lees hier de brief om deel te kunnen nemen (Engels)

Erwin van Wijk links in beeld, rechts naast hem een waterbak met kleine zwemmmende zebravisjes

De ontwikkelingen in het onderzoekslab

Erwin van Wijk links in beeld, rechts naast hem een waterbak met kleine zwemmmende zebravisjesOndanks de Coronacrisis die ons hele land al enige tijd in zijn greep houdt en ervoor gezorgd heeft dat het onderzoekslab van Erwin van Wijk in het Radboudumc voor een periode zijn deuren moest sluiten, is er het afgelopen jaar toch flink wat progressie geboekt. Onderstaand een overzicht van de belangrijkste wapenfeiten van het afgelopen jaar.  

“Genetische Pleisters”  

  • In april van het afgelopen jaar zijn de tussentijdse veelbelovende resultaten van de Stellar trial door ProQR Therapeutics naar buiten gebracht! In deze Stellar trial zijn de eerste groep mensen (met “foutjes” in een specifiek deel van het USH2A gen (exon13)) op experimentele basis behandeld met het QR-421a molecuul, waarvoor de wetenschappelijke basis in het Radboudumc is gelegd. Zie hiervoor ook  ‘ProQR maakt eerste resultaten bekend van STELLAR’ of de website van ProQR Therapeutics, waarmee Erwin en zijn collega’s nauw samenwerken.  
  • Dit jaar is er ook significante progressie geboekt in de ontwikkeling van “genetische pleisters” voor een 4-tal andere regio’s van het USH2A gen. Hierover volgt in de loop van 2021 meer informatie.  
  • We hebben samen met het LUMC het Dutch Center for RNA Therapeutics opgezet. In dit centrum gaan we genetische pleisters ontwikkelen voor het afplakken van extreem zeldzame erfelijke foutjes. Extreem zeldzaam betekent dat ze maar 1 of 2 keer voorkomen over de hele wereld. De inrichting en opzet van het centrum is nog volop in ontwikkeling. Meer informatie over de oprichting van het DCRT lees je hier: Een genetische pleister voor zeer zeldzame mutaties.  Een update volgt in de loop van het nieuwe jaar. 
  • In samenwerking met de onderzoeksgroep van Dr. Monte Westerfield en Dr. Jennifer Phillips (University van Oregon, USA) en de USH1f Collaborative hebben we de genetische pleistermethodiek uitgebreid naar het PCDH15 gen (= Ushersyndroom type 1F)

Minigen therapie 

  • In april van 2020 is gestart met de ontwikkeling van een minigen therapie voor Ushersyndroom type 2C. Dit is een vierjarig promotie-project dat gefinancierd is door bijdragen van Stichting Ushersyndroom, LSBS en CureUsher. Als onderdeel van dit project is tevens verder gewerkt aan de optimalisatie van USH2A minigenen. 

Kwaliteit van leven studie: Slaaponderzoek  

  • Veel mensen met erfelijke slechtziendheid en Ushersyndroom hebben naast hun visuele beperking ook te kampen met slaapproblematiek, mogelijk ten gevolge van een afwijkend dag-nachtritme. Deze problemen hebben een enorme impact op het welzijn van patiënten met erfelijke blindheid, maar worden niet of nauwelijks erkend als onderdeel van de aandoening. We hebben een 4-jarig onderzoeksvoorstel geschreven om de oorzaak van deze problematiek beter te begrijpen, om dit probleem te laten erkennen door de wetenschappelijke wereld, zorgverleners en zorgverzekeraars en tenslotte op te lossen door het op te laten nemen als onderdeel van de huidige zorgpaden. Het project is na beoordeling door een wetenschappelijke commissie in de top 3 van beste projecten geëindigd! Ongeveer 2/3 deel van de benodigde middelen zijn inmiddels toegezegd door ANVVB, LSBS, Stichting Beheer het Schild, de Gelderse Blindenstichting en Stichting Ushersyndroom. Momenteel zijn we het resterende deel van de benodigde middelen aan het werven om medio juni 2021 daadwerkelijk met dit belangrijke onderzoek te kunnen starten!  Lees meer over‘(H)erkenning van slaapproblematiek bij patiënten’.

 

Portret van oogarts Ingeborg van den Born

Is een behandeling voor USH 1B in zicht?

Oogarts dr. Ingeborg van den Born vertelt

Portret van oogarts Ingeborg van den BornEen natuurlijk beloopstudie voor mensen met de diagnose Ushersyndroom type 1B is al enige tijd geleden gestart. Deze studie is ter voorbereiding op de klinische behandeltrial (het hele project heet UshTher). Hoe gaat het nu met deze beloopstudie en is er aan de hand van deze studie al iets te zeggen over het beloop van de ziekte bij mensen met mutaties in het MYO7A-gen? Wanneer start de klinische trial UshTher en voor wie gaat deze gentherapie van betekenis zijn? Oogarts en specialist in Retina Pigmentosa Ingeborg van den Born, werkzaam in het Oogziekenhuis in Rotterdam, vertelt hierover en geeft antwoorden op onze vragen.

Hoe kom je te weten welke aandoening je precies hebt en in welke Usher-gen de veranderingen (mutaties) zitten?
Met een uitgebreid onderzoek van de ogen en oren moet worden vastgesteld of er sprake is van (ernstig) gehoorverlies en Retinitis Pigmentosa (netvlies degeneratie RP). Om de juiste diagnose te stellen is een DNA-test nodig. Er zijn namelijk nog meer syndromen bekend (weliswaar zeer zeldzaam) waarbij deze twee zintuigen ook zijn aangedaan.
Voor een DNA-test wordt een klein buisje bloed afgenomen en vervolgens gaat men in een speciaal lab zoeken naar veranderingen die een verklaring kunnen geven voor het gehoor- en zichtverlies. Soms is er ook een buisje bloed nodig van 1 van de ouders om te zien of de veranderingen van een ouder afkomstig zijn of van beide ouders geërfd zijn. 

Waarom is het zo belangrijk om een DNA-onderzoek te laten uitvoeren?
Het Ushersyndroom is zeldzaam, waardoor de kans op een kind met Usher heel klein is. Voor elke vorm van aangeboren gehoorverlies wordt geadviseerd om genetisch onderzoek naar de oorzaak daarvan te verrichten. 

Door middel van dit onderzoek kan het Ushersyndroom vastgesteld worden, ook als er nog geen klachten van het zicht zijn. Er zijn hoopvolle therapieën in ontwikkeling, maar om daarvoor in aanmerking te kunnen komen, moet je wel weten wat er genetisch aan de hand is. Het is dus heel belangrijk om dat te laten onderzoeken. De eerste stappen in de richting van de ontwikkeling van gentherapie voor USH 1B zijn inmiddels gezet.

DE ONTWIKKELING VAN GENTHERAPIE
Het ontwikkelen van gentherapie is ingewikkeld en kost veel tijd en geld. Zo is er vele jaren gewerkt aan het gentherapie product Luxturna®, wat nu in Amerika en in Europa gebruikt mag worden voor patiënten met een vroege vorm van Retinitis Pigmentosa (RP) (amaurosis congenita van Leber) die veroorzaakt wordt door mutaties in het RPE65 gen. Hierbij wordt het gezonde gen met een operatie onder het netvlies gebracht. We hopen dat dit medicijn over enkele maanden ook beschikbaar is voor Nederlandse patiënten. Ook voor andere RP-genen lopen er op dit moment gentherapie studies, maar nog niet voor genen die een vorm van het syndroom van Usher veroorzaken.

Wat is een gentherapie en heeft u daar al ervaring mee?
Het doel van gentherapie is om een erfelijke ziekte te genezen of de klachten te verminderen. Hierbij zijn er verschillende mogelijkheden. Zo kan een gezond gen van buitenaf aan het eigen DNA toegevoegd worden. Om het gezonde gen in de cel te krijgen wordt een afgezwakt virus gebruikt, die we een vector noemen.
Het AAV-virus is wel geschikt om DNA in de cel te brengen, maar kan alleen kleine stukken DNA omvatten. Professor Alberto Aurricchio van het TIGEM Instituut in Napels heeft vele jaren gewerkt aan een techniek waarbij het MYO7A in 2 stukken in de cel gebracht wordt en daar weer aan elkaar gezet wordt (dubbele AAV vector). Als dat blijkt te werken zal dat ook veelbelovend kunnen zijn voor een aantal andere genen.

Op dit moment wordt deze techniek verder uitgewerkt en als alle resultaten goed zijn hopen we dat het dit ook in een fase 1-2 studie bij mensen getest kan worden. Het is nu nog te vroeg om te zeggen of dat al in 2021 zal zijn.

In Amerika is Shannon Boy in Florida met behulp van een grote subsidie van Fighting Blindness ook een studie gestart naar de ontwikkeling van een gentherapie voor USH 1B met behulp van een dubbele AAV-vector.
Deze studie moet nog getest worden op een groot diermodel voordat de therapie in een trial op proefpersonen kan worden getest op effectiviteit en veiligheid. 

Waarin verschillen deze twee studies?
Ik ken de details van de studie van dr. Sannon Boye niet, maar de techniek lijkt hetzelfde als die van professor Auricchio. Het is fijn als er meerdere laboratoria zich focussen op hetzelfde ziektebeeld en op dezelfde techniek, want dat zal uiteindelijk de kwaliteit ten goede komen en het proces ook kunnen versnellen. Op dit moment is nog niet te voorspellen of beide studies uiteindelijk zullen leiden tot een medicijn dat goed werkt.

NATUURLIJK BELOOPSTUDIE
In 2019 is met behulp van een Europese subsidie van Horizon een natuurlijk beloopstudie bij mensen met USH 1B gestart in Napels, Madrid en in het Oogziekenhuis in Rotterdam. Deze studie is ter voorbereiding op de gentherapie trial. In deze studie wordt het beloop en mogelijk de achteruitgang van het zicht gedurende twee jaar in kaart gebracht door 3 maal een uitgebreid oogheelkundig onderzoek. De informatie uit deze studie is uiteindelijk erg belangrijk om over enige tijd het effect van gentherapie te kunnen vergelijken met ‘niets doen’.  Veel patiënten gaan elk jaar op controle bij hun oogarts en krijgen dan vaak een aantal oogonderzoeken zoals bijvoorbeeld een gezichtsveldonderzoek.  

Waarin verschilt de natuurlijke beloopstudie met een jaarlijkse controle?
Bij een studievisite worden vaak meer onderzoeken gedaan dan jaarlijks bij je eigen oogarts. Zo worden er in deze studie twee soorten gezichtsveldonderzoek gedaan i.p.v. één en worden er elk jaar o.a. foto’s van het netvlies gemaakt en een scan. Verder ligt helemaal vast hoe de onderzoeken uitgevoerd moeten worden, zodat de gegevens vanuit Napels, Madrid en Rotterdam goed onderling te vergelijken zijn.

Heeft u voldoende patiënten kunnen includeren voor deze studie?
Om goede gegevens over het natuurlijk beloop van deze vorm van RP te kunnen verzamelen is afgesproken om 50 patiënten mee te laten doen verdeeld over de 3 landen. Usher 1B is een hele zeldzame aandoening en we zijn dan ook blij dat er op dit moment 8 Nederlandse patiënten mee doen. Enkele van hen zullen eerdaags voor de derde en laatste visite komen.

Het is nog mogelijk om aan deze studie mee te doen. Het kost natuurlijk extra tijd en inspanning om een hele dag naar het Oogziekenhuis in Rotterdam te komen, maar onkosten etc. worden vergoed. Het gaat in totaal om drie studievisites met steeds 1 jaar ertussen.

Patiënten die willen deelnemen aan deze natuurlijk beloopstudie kunnen contact opnemen met mij (dr. Ingeborg van den Born) of mevrouw Marja Scheeres (tel.: 010-4023437, email: roi@oogziekenhuis.nl).

DE ROUTE NAAR EEN BEHANDELING
Stichting Ushersyndroom wil wetenschappelijk onderzoek stimuleren naar de ontrafeling en de oplossing van het Ushersyndroom. Onze missie is dat in 2025 Ushersyndroom behandelbaar is. Dat willen we voor alle patiënten, dus ook voor patiënten met de diagnose USH 1B. In het lab van het Radboudumc wordt voornamelijk onderzoek gedaan naar USH 1F, 2A en 2C en binnenkort ook waarschijnlijk ook 1D. In Nederland wordt er op dit moment geen onderzoek gedaan naar een behandeling voor USH 1B.

Kunnen patiënten die meedoen aan de natuurlijk beloopstudie straks ook meedoen aan de klinische trial UshTher als deze van start gaat?
Voor de mensen die meedoen aan de natuurlijk beloopstudie geldt dat hun oogheelkundige gegevens uitgebreid bekend zijn en we er vanuit gaan dat een aantal van hen in aanmerking kan komen voor de behandelstudie. Voor behandelstudies gelden vaak strenge criteria om mee te kunnen doen. 

Kunnen Nederlandse patiënten die niet mee hebben gedaan aan de natuurlijk beloopstudie voor USH 1B wel in aanmerking komen voor deelname aan de klinische trial UshTher?
Dat is waarschijnlijk wel mogelijk, mits mensen aan de inclusiecriteria kunnen voldoen.

Is de gentherapie UshTher veelbelovend voor alle patiënten met USH 1B?
Het doel van gentherapie is dat het nieuwe, gezonde gen de zieke netvliescellen gaat helpen om beter te functioneren en ook om zodoende het ziekteproces af te remmen. Dat betekent dat er nog een minimale hoeveelheid functionerende netvliescellen moet zijn, anders kan deze therapie helaas niet werken. Dat betekent dat voor patiënten die blind zijn en geen/nauwelijks nog functionerende cellen hebben, deze vorm van therapie helaas niet zal helpen.

Welke hoopvolle ontwikkelingen zijn er voor die patiënten met USH 1B die ouder zijn en al veel lichtgevoelige fotoreceptoren verloren hebben?
Zoals boven ook gezegd zal gentherapie helaas niet iedereen kunnen helpen en dat betekent dat onderzoek naar andere behandelingsvormen zoals stamcellen en bijvoorbeeld een lichtgevoelige chip net zo belangrijk is. 

Wat is volgens u de snelste en meest effectieve route naar een behandeling voor Nederlandse patiënten met USH 1B?
Ik denk dat een belangrijke stap nu al gezet is, namelijk de samenwerking vanuit Nederland met het instituut van prof. Auricchio. Het is ook belangrijk dat de Stichting Ushersyndroom zelf ook actief contact onderhoudt met hem en het TIGEM instituut. Uiteindelijk draait het om samenwerking tussen patiënten(verenigingen), wetenschappers en dokters. 

Verder hebben we te maken met zeldzame aandoeningen en dat betekent dat registratie van patiënten ook essentieel is. Daarnaast is, zoals ook al door jullie zelf gesteld, DNA onderzoek belangrijk om de verschillende mutaties en genen van Nederlandse patiënten goed in kaart te brengen. Door mee te werken aan het Ushther project hopen we een bijdrage te kunnen leveren aan de ontwikkeling van een behandelingsvorm voor Usher 1B. 


Op het Kennisportaal Ushersyndroom kun je meer achtergrondinformatie lezen over onder andere:

Erwin in een witte jas in zijn lab.

Erwin van Wijk in podcast Stilte in de nacht.

Erwin in een witte jas in zijn lab.De makers van de documentaire Stilte in de Nacht, Lisanne van Spronsen en Milou op ten Berg, spreken in hun tweede podcast-aflevering met dr. Erwin van Wijk. Erwin is hoofd van de onderzoeksgroep Ushersyndroom en erfelijk gehoorverlies en partner van de Radboud Zebravis Faciliteit in Radboudumc in Nijmegen.

Erwin en zijn onderzoeksgroep proberen in kaart te brengen waarom mensen het Ushersyndroom krijgen. Met het ontrafelen van de genetische oorzaak hopen zij ook te kunnen begriipen wat er mis gaat in het oor en oog.  Een verklaring proberen te vinden waarom mensen daadwerkelijk slechthorend en in geval van Usher ook nog slechtziend worden. Een redelijk nieuw aspect binnen de onderzoeksgroep waarnaar gekeken wordt, is de ontwikkeling van een therapie waarbij primair de patiënt behandeld kan worden om het zicht te kunnen blijven behouden en/of waarmee verdere achteruitgang van het zicht kan worden gestabiliseerd.

Erwin eindigt de Podcast met te benadrukken dat er wel degelijk onderzoek wordt gedaan naar andere types en genen van het Ushersyndroom en dat dat geheel in lijn ligt met de gedachte die Stichting Ushersyndoom hierover heeft. Maar hij legt graag uit waarom er in eerste instantie een onderzoek naar het gen USH2A is gestart en nu langzamerhand uitbreidt naar andere genen.

“We moeten natuurlijk ergens beginnen. Eén van de belangrijkste zaken is dat het onderzoeksresultaat van toepassing is op zoveel mogelijk patiënten. Wij hebben in eerste instantie gekeken naar de grootste groep die we met een behandeling zouden kunnen bedienen.” Over het verloop van de onderzoeken is Erwin positief.
“Op het moment dat je denkt aan een behandeling voor een erfelijke oor- en oogaandoening, zoals het Ushersyndroom, kijk je naar:  ‘Wat zouden wij daaraan kunnen doen en wat hebben we daarvoor nodig?’
Er zijn twee zaken belangrijk voor de ontwikkeling van een therapie. Op de eerste plaats heb je een model nodig, want zodra een therapie ontwikkeld is moet je het kunnen testen. Op de tweede plaats volgt uiteindelijk het idee, de methode en de strategie die je volgt om die behandeling te kunnen doen.”

De beschikbare modelmuizen in het lab laten wel een vergelijkbaar defect in het gehoor zien zoals bij de mens, alleen deze modelmuizen behouden de rest van hun leven wel hun zicht en dat is bij mensen met Ushersyndroom juist niet het geval.

“De muis bleek dus geen geschikt testmodel voor de therapie die we aan het ontwikkelen zijn. Sinds de jaren ’70 wordt de zebravis wereldwijd gebruikt als testmodel in de laboratoria. De lichtgevoelige cellen in het netvlies van een zebravis blijken veel meer overeen te komen met die van de mens. De zebravis is daarom voor ons een geschikt model om onze therapie op te testen en verder te ontwikkelen.”

Het allerliefste zou Erwin een hele nieuwe gezonde kopie van het gen willen toedienen aan de lichtgevoelige cellen van het defecte Usher-netvlies en daarmee mogelijke problemen op te lossen.
Deze gen-vervangingsstrategie wordt al toegepast bij mensen met een bepaald netvlies-defect. Dat gaat voor mensen met Usher helaas nog niet op legt Erwin uit.

Een cillage van een grote olifant in een groene Fiat Panda. Erachter een 2e olifant.

“Het USH2A gen is een van de grootste genen in ons DNA, voor de gen-vervangingsstrategie heb je een soort vrachtwagentje nodig om het gen af te leveren in het oog. En dat vrachtwagentje heeft helaas maar beperkte laadbak-ruimte. Het gen USH2A is zo groot dat we het niet kunnen verpakken om het met de vrachtwagentjes die nu gebruikt worden, ergens in ons lichaam te kunnen laten afleveren. Je kunt het vergelijken met een olifant in een Fiat Panda.’

Om de vraag wanneer er nou echt definitieve resultaten zijn, te kunnen beantwoorden, legt Erwin eerst de fases binnen het onderzoek uit.

“Een fase 1/2 trial is de veiligheid-studie en bedoeld om te kijken of de therapie geen nadelige effecten heeft. Fase 2 binnen een trial is een effectiviteit-studie die op hele kleine schaal zal worden uitgevoerd. Als alles dan positief is én blijft, dan zal de fase 3 in een trial een herhaling zijn, maar dan met grotere groepen patiënten op verschillende locaties in de wereld. Als die fase en testresultaten dan ook positief blijken en blijven, dan zal ook de voedsel- en warenautoriteit haar licht er over moeten schijnen en alle documenten in orde moeten maken voordat het product daadwerkelijk op de markt gebracht kan worden. Naar verwachting kan het nog een jaar of vier duren voordat het in de schappen ligt. “

Omdat de makers van Stilte in de Nacht 15% van het opgehaalde geld met de crowdfunding schenken aan Stichting Ushersyndroom, voor verdere stimulatie van wetenschappelijk onderzoek, zijn zij benieuwd naar wat zo’n behandeling gaat kosten. Erwin moet ze helaas het antwoord schuldig blijven.

“Ik zal je vertellen waarom. Er is nu een gentherapie (Luxturna), in de wereld beschikbaar die weliswaar voor een andere oogaandoening wordt gebruikt. De kosten daarvoor zijn zo’n 800.000 dollar per oog. Dan heb je dus een therapie die werkt voor een hele kleine groep patiënten maar die tegelijkertijd ook onbetaalbaar is. Dat is iets waar wij als onderzoekers niet naar toe willen, maar ook totaal geen invloed op hebben. De prijs wordt uiteindelijk bepaald door de farmaceut die dit medicijn op de markt gaat brengen.”

Dat ook Erwin blij is dat er weer een mooie documentaire gemaakt wordt over mensen met Ushersyndroom steekt hij niet onder stoelen of banken.

“Sowieso hou ik van documentaires. Je krijgt vooral een kijkje in het leven van een patiënt. Ik denk dat het mensen met name inzicht geeft, van de zijkant bekeken, hoe heftig het is om met een aandoening als Ushersyndroom te leven.” Wat Erwin vooral bewonderenswaardig aan de personen uit eerdere documentaires vindt, is dat ze allemaal zo krachtig in het leven staan. “Mensen waaraan je aan de buitenkant vrijwel niet kan zien wat ze mankeren, maar waar aan de binnenkant zoveel schuilgaat.”

Er zijn slechts zo’n 1000 mensen met Ushersyndroom in Nederland. “Op het moment dat je er geen awareness voor creëert en er geen aandacht voor vraagt, hebben mensen geen flauw benul wat het is en dat het überhaupt bestaat. Ik vind het dan ook erg mooi dat er veel aandacht wordt besteed aan deze zeldzame ziekte. Omdat je door Ushersyndroom twee van je belangrijkste zintuigen verliest heeft dat natuurlijk een gigantische impact op je hele leven, maatschappelijk, sociaal, op je werk en in het gezin. Dat er veel aandacht voor Ushersyndroom wordt gevraagd is alleen maar goed, hopelijk komt er vanuit de maatschappij dan ook wat sturing richting financiële middelen om onderzoek te sponsoren.”

 

HOERA! Alles wat jij wilt weten over Ushersyndroom is nu gebundeld!

Stichting Ushersyndroom lanceert het kennisportaal Ushersyndroom. 

Vandaag gaat een langgekoesterde wens van vele families met Ushersyndroom in vervulling. Informatie en kennis over Ushersyndroom is tot nu toe moeilijk vindbaar en zeer versnipperd geweest. Het kennisportaal Ushersyndroom wordt beschikbaar gesteld door Stichting Ushersyndroom en met een feestelijk tintje, officieel geopend door dr. Ronald Pennings van het Radboudumc te Nijmegen.

In 2012 is Stichting Ushersyndroom (voorheen Stichting MUS) opgericht vanuit een behoefte om ervaringen en informatie met elkaar te delen. Met de verkrijging van de diagnose Ushersyndroom en het zwaard van Damocles boven je hoofd, zijn er veel vragen zoals: “Hoe leef je je leven als je weet dat jij of je kind doof én blind wordt?”
Vandaag lanceert Stichting Ushersyndroom een portaal dat is ontwikkeld vóór en dóór mensen met Ushersyndroom waarin zij als ervaringsdeskundigen en ‘Usher-experts’ al hun kennis en informatie hebben gebundeld. Wil jij meehelpen met de doorontwikkeling van het kennisportaal, neem dan contact met ons op via kennisportaal@ushersyndroom.nl.

Feestelijk tintje
Met een feestelijk tintje wordt dit portaal virtueel geopend door dr. Ronald Pennings, KNO-arts en ‘Usher-specialist’ van het Radboudumc te Nijmegen.

Vernieuwde campagnesite
Stichting Ushersyndroom heeft tegelijkertijd met de ontwikkeling van het kennisportaal ook de campagnesite in een nieuw jasje gestoken. Via de footer onder elke pagina van de website kun je gemakkelijk switchen tussen de campagnesite en het kennisportaal.

Kennis- en informatiedeling is essentieel voor de ontrafeling van Ushersyndroom. Ushersyndroom is een ernstige erfelijke aandoening die het leven van mensen met Ushersyndroom en hun sociale omgeving ingrijpend beïnvloedt. Vanuit het diepst van ons hart willen wij dat deze aandoening er niet meer is. Daarom hebben heeft Stichting Ushersyndroom de missie geformuleerd: “In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!”

Steun ons en maak onze droom werkelijkheid!

ProQR maakt eerste resultaten bekend van STELLAR

Vorig jaar is ProQR Therapeutics gestart met het testen van QR-421a in een fase 1/2 klinische trial. In deze trial is QR-421a getest op veiligheid en effectiviteit bij Usher en niet-syndromale RP patienten met mutaties in exon 13 van het USH2A gen. Deze trial heeft de naam Stellar gekregen waarvoor vandaag de eerste hoopgevende bevindingen zijn gepresenteerd.

De eerste resultaten van de Stellar trial, opgevolgd tot drie maanden na een enkele intravitreale injectie, laten zien dat QR-421a veilig is en dat het goed verdragen wordt. Geen van de proefpersonen heeft bijwerkingen ervaren die gekoppeld kunnen worden aan de behandeling met QR-421a. Daarnaast laat deze behandeling met QR-421a een vroeg en een bemoedigend bewijs van effectiviteit zien. In twee van de acht behandelde proefpersonen werd in dit korte tijdsbestek van 3 maanden na een enkele dosering met QR-421a een significante verbetering gezien in meerdere vooraf bepaalde uitkomstmaten voor visuele functie. 

Op basis van deze vroege positieve bevindingen zal ProQR de trial voortzetten zoals deze is ontworpen in expertcentra in Noord-Amerika en in enkele geselecteerde Europese landen.

Lees hier het PDF  Interim Findings of QR-421a Phase 1/2 Clinical Trial for Usher Syndrome and nsRP’ (Engelstalig)
Nederlandstalige versie volgt spoedig.

Lees het persbericht van ProQR Announces Positive Findings From an Interim Analysis in the Phase 1/2 trial of QR-421a for Usher Syndrome and Provides Business Update

Een genetisch pleister op maat voor zeer zeldzame mutaties.

Nieuw centrum voor RNA therapie opgericht voor kleine patiëntengroepen.

Wetenschappers en artsen van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Radboudumc zijn gezamenlijk het Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT) gestart. Dit nieuwe virtuele centrum is opgericht met als doel RNA-therapie op maat te ontwikkelen. Een therapie bedoeld voor patiënten met zeldzame genetische aandoeningen waaronder Ushersyndroom.

Dutch Center for RNA Therapeutics
0p 29 februari 2020, de dag van de Zeldzame Ziekten opende het DCRT voor het eerst haar deuren. Het DCRT is het eerste centrum in Europa dat RNA-therapie voor zeer zeldzame ziektes gaat ontwikkelen. Het gaat om genetische ziektes en mutaties die zo zeldzaam zijn dat het voor farmaceutische bedrijven minder interessant is om te investeren in het ontwikkelen van een behandeling. De therapieën zijn erop gericht op de progressiviteit van genetische oog-, hersen- en spierziekten te stoppen of te remmen, door een medicijn lokaal toe te dienen

RNA-therapie voor Ushersyndroom
RNA-therapie, ook wel AON-therapie genoemd, heeft tot doel het genetische defect op RNA-niveau te herstellen, zodat een kleiner, maar deels functioneel Usher-eiwit gemaakt kan worden.
Voor een specifieke mutatie kan een antisense-oligonucleotide ontworpen worden. Antisense-oligonucleotiden, afgekort ASO’s of AON, kunnen beschouwd worden als een “genetische pleister” die de regio van de mutatie afplakt en onzichtbaar maakt. Op die manier wordt de oorzaak van het ontstaan van Ushersyndroom verwijderd, en hopelijk de achteruitgang van het zicht (en mogelijk het gehoor) bij deze groep patiënten gestopt of mogelijk verbeterd.
Erwin van Wijk van het Radboudumc in Nijmegen onderzoekt de therapeutische werking van antisense oligonucleotiden (AON) voor de toekomstige behandeling van Ushersyndroom.
Jennifer Lentz uit New Orleans (LSU School of Medicine, Verenigde Staten) werkt aan de ontwikkeling van een antisense oligonucleotiden (AON) voor patiënten die een specifieke mutatie hebben in het USH1C-gen, de c.216G>A mutatie.

Geen winstoogmerk
Het USH2A gen kent meer dan 500 verschillende mutaties en niet voor alle mutaties is de RNA therapie mogelijk. Voor ongeveer 1/3 van de mensen met mutaties in het USH2A gen zal RNA therapie mogelijk zijn maar sommigen mutaties komen zeer zeldzaam voor. Voor deze hele kleine patiëntengroepen met zeer zeldzame mutaties, wil het nieuwe Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT), op maat gemaakte ‘genetische pleisters’ ontwikkelen.

‘Voor de industrie is het ondoenlijk om medicijnen te maken voor slechts een paar patiënten. Het is de taak van academische ziekenhuizen om er juist voor die groep te zijn’, wetenschapper Anniemiek Aartsma-Rus

Het maken van een ‘genetische pleister’ in eigen huis voor die ene specifieke mutatie, heeft 1 factor die veel tijdwinst oplevert. Er is geen registratie nodig bij de Europese Medicijnen Autoriteit (EMA).
Samen met patiëntenverenigingen en subsidies moet dit centrum doorontwikkeld worden zodat voor alle patiënten met (zeer) zeldzame mutaties in het Usher-gen ook een (betaalbaar) ‘genetische pleister’ beschikbaar komt.

Het DCRT wordt mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van de afdeling Humane Genetica van het LUMC. Het centrum heeft geen winstoogmerk en zal geleid worden door dr. Willeke van Roon-Mom en prof. Annemieke Aartsma-Rus van de afdeling Humane Genetica van het LUMC. Tevens zijn neurologen dr. Erik Niks en prof. Jan Verschuuren,  oogartsen prof. Camiel Boon en prof. Gré Luyten en ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog prof. Henk-Jan Guchelaar betrokken. Vanuit Nijmegen zijn naast dr. Collin ook de genetici prof. Frans Cremers, dr. Susanne Roosing en dr. Alex Garanto, alsmede dr. Erwin van Wijk als onderzoeker van de afdeling KNO, oogarts prof. Carel Hoyng, en KNO-arts dr. Ronald Pennings bij het DCRT betrokken.

STELLAR
ProQR Therapeutics uit Leiden heeft de antisense oligonucleotiden (AON), dat door dr. Erwin van Wijk is ontwikkeld, verder doorontwikkeld tot het medicijn QR 421a en wordt op dit moment getest op effectiviteit en veiligheid in een trial genaamd STELLAR. Dit is een ‘genetische pleister’ voor exon13, de meest voorkomende mutatie binnen het USH2A gen. Binnenkort zullen de eerste resultaten bekend worden gemaakt.
De ‘genetische pleister’ moet beschouwd worden als een medicijn en niet als gen-(vervanging)therapie. Er wordt namelijk geen gen vervangen of gerepareerd. De ‘pleister’ zal herhaaldelijk toegediend moeten worden om blijvend effect te houden op de achteruitgang van het zicht.

‘Mogelijk maak ik mee dat de ziekte te remmen is’

Ivonne Bressers (54) heeft het Usher-syndroom, een aandoening waardoor ze geleidelijk aan doof en blind wordt. Een genezing voor de ziekte is er nog niet. Maar goede zorg kan wel veel opleveren. ‘Als patiënt ben ik steeds verlies aan het incasseren. Het is fijn als er gekeken wordt wat er wél kan.’

‘Op mijn vijfde droeg ik al hoorapparaatjes, als puber raakte ik nachtblind. Op mijn 19e werd retinitis pigmentosa met slechthorendheid gediagnosticeerd, maar pas 25 jaar later kreeg ik via een DNA-test de diagnose Usher-syndroom. Heel bevrijdend. Eindelijk wist ik wat mij mankeerde. Mijn zicht is nu slechts 8 graden waar normale mensen 180 graden zien. Gezichten herken ik niet, ik moet dan iemands stem ook horen. Mijn gehoor is in de loop der jaren zeer verslechterd. Sinds zeven jaar heb ik een cochleair implantaat (CI, een elektronisch hoorimplantaat in het slakkenhuis, red.), inmiddels zijn dat er twee. Een gehoorprobleem compenseer je deels doordat je goed kan zien. Bij Usher werkt dat niet zo. Je hoort slecht, maar kunt ook niet liplezen én je zíet niet waar geluid vandaan komt. Een voorbijrijdende auto mis je zo volledig. Als je slecht hoort, kun je normaal één cochleair implantaat krijgen. Maar hiermee hoor je niet waar geluid vandaan komt, met twee CI’s wel. Mijn KNO-arts Ronald Pennings pikte dat signaal goed op. Ik was de eerste Usher-patiënt met twee CI’s.

Als patiënt ben ik steeds verlies aan het incasseren; ik word doof en blind. Het is fijn als er gekeken wordt wat wél kan. Toen ik een CI kreeg, vond ik het heel moeilijk dat ik mijn resterende gehoor zou kunnen verliezen. Ronald heeft toen een speciale operatie gedaan waarbij mijn resterende gehoor bespaard bleef. Daar ben ik heel blij mee. Nu koppel ik een speakertje aan mijn CI en hoor ik de lage tonen beter. Dat geeft een warmer geluid.

Mijn hele leven hoor ik: je hebt een zeldzame ziekte, er is niets aan te doen. In het Radboudumc zijn er artsen en onderzoekers die zich verdiepen in het Usher-syndroom, iets ertegen doen, dat voelt zo fijn. Vanuit de Stichting Ushersyndroom hebben we – met sponsorlopen, statiegeldacties – 700.000 euro opgehaald. Hiermee financieren we onderzoek naar gentherapie. Mogelijk kan dit het ziektebeloop vertragen of afremmen. En maak ik dat nog mee! Héél spannend.’

‘Gentherapie veelbelovend’
‘Zo’n 800 tot 1.000 mensen in Nederland hebben Usher-syndroom. Binnen ons expertisecentrum kennen we ongeveer 350 Usher-patiënten. Door genetisch onderzoek kan Usher nu op elke leeftijd vastgesteld worden, ook voor het ontstaan van de slechtziendheid. We geven vaak voorlichting aan patiënten en ouders over Usher. Bijvoorbeeld over het dragen van een zonnebril omdat blootstelling aan fel licht de oogproblemen waarschijnlijk versnelt. Patiënten hoeven niet volledig doof te worden, bij ernstig gehoorverlies kunnen we cochleaire implantatie verrichten. Door dit op beide oren te doen, verbeteren we geluidslokalisatie en spraakverstaan in rumoer. We trekken zeer nauw op met Usher-patiënten via Stichting Ushersyndroom en stemmen zo onze zorg en onderzoek op hun behoeftes af. In het lab van Erwin van Wijk ontwikkelen we gentherapieën, mede gefinancierd door Stichting Ushersyndroom. Het doel van deze therapie is om de achteruitgang van het zicht en gehoor te remmen of te stoppen. Dat is veelbelovend. Dit jaar verwachten we de eerste resultaten van een bij ons ontwikkelde gentherapie voor Usher.’
Ronald Pennings, KNO-arts en principal clinician

Radbode #01 2020, personeelsmagazine Radboudumc
Tekst: Gijs Munnichs
Foto: Paul Lagro

Ontwikkeling gentherapie voor groot USH2C-gen

Patiënten met Ushersyndroom en onderzoekers van Radboudumc zetten samen opnieuw de tandem in beweging voor wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom, ditmaal voor type 2C. Na het succesvolle onderzoek USH2A Minigenen, waarvan de resultaten begin 2020 bekend zullen zijn, komt er een vervolg. Stichting Ushersyndroom financiert, met een bijdrage van CUREUsher uit UK/Ierland en de Landelijke Stichting voor Blinden en Slechtzienden (LSBS), het nieuwe onderzoek naar Minigenen voor USH2c. Om deze mijlpaal te vieren verrasten vijf betrokken onderzoekers van het Landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom van het Radboudumc een zelfde aantal patiënten met een rit op de tandem. 

In hun witte jas fietsen hoofdonderzoeker Erwin van Wijk, Erik de Vrieze en KNO-arts Ronald Pennings goedgemutst als co-piloot naar de afgesproken plaats, waarvan alleen voorzitter Ivonne Bressers van Stichting Ushersyndroom in het complot zit. Als in een slinger volgen nog twee halflege tandems met 2 jonge onderzoekers die dagelijks bezig zijn met onderzoek naar een behandeling voor Ushersyndroom, een aandoening waardoor 400.000 patiënten wereldwijd langzaam doof én blind worden.
Bij zeldzame ziekten als deze is het contact tussen artsen, onderzoekers en patiënten cruciaal. Patiënten, ouders en naasten stuwen het wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling voort met het inzamelen van donaties, het werven van middelen en nauw overleg met artsen en onderzoekers. Door samen op te trekken, komt een behandeling voor progressieve doofblindheid sneller in zicht.

“We zijn onmiskenbaar verbonden als een duo op een tandem; de onderzoeker als co-piloot, de patiënt als stoker.” Erwin van Wijk, hoofdonderzoeker Radboudumc

“De input en kennis die patiënten zelf aandragen, is niet alleen zeer inspirerend voor mij en mijn collega’s, maar brengt ons ook op nieuwe sporen in de ontrafeling van Ushersyndroom. We zijn onmiskenbaar verbonden als een duo op een tandem; de onderzoeker als co-piloot, de patiënt als stoker.” vertelt hoofdonderzoeker Erwin van Wijk van Radboudumc.

Aan tafel in een café zitten vijf Usher patiënten aan de koffie; enkelen met de rug naar het raam. Patiënt Rick Brouwer staat verrast op, als onderzoeker Erwin van Wijk binnen zijn kokervisus verschijnt. Rick is één van de mensen voor wie het onderzoek Minigenen USH2c hoopgevend is. Hij is vanaf de oprichting van Stichting Ushersyndroom betrokken geweest en heeft zelf Ushersyndroom type 2c.
“Het is vandaag een hele belangrijke dag! Dankzij de positieve resultaten van het onderzoek naar Minigenen USH2a, wordt er nu een stap gemaakt naar USH2C. Zo dadelijk is er voor alle mensen met Ushersyndroom een behandeling!”, roept Rick dolgelukkig.

“Voor het eerst in mijn leven heb ik echt hoop op dat er een behandeling gaat komen voor alle Usher patiënten wereldwijd!” Carol Brill, Usher patiënt en bestuurslid CUREUsher

Ook Carol Brill van CUREUsher uit Ierland is aanwezig en schiet in de lach als de onderzoekers na een dankwoord voor de samenwerking hen verleiden tot een rit op de tandem. Carol: “Wat een geweldige ervaring om samen door de stad te fietsen! Ik kom hier wonen! Voor het eerst in mijn leven heb ik echt hoop op dat er een behandeling gaat komen voor alle Usher patiënten wereldwijd!”.

Veelbelovend vooronderzoek
Stichting Ushersyndroom heeft in 2016 een financiële bijdrage geleverd aan het onderzoek naar de werkzaamheid van USH2a Minigenen als een toekomstige behandelmethode. Ushersyndroom is een zeldzame genetische ziekte waarbij foutjes (= mutaties) in een tiental verschillende genen leiden tot een progressieve vorm van doofblindheid. De genen waarbij in de meeste patiënten de oorzakelijke mutaties gevonden worden, zijn dermate groot dat een klassieke gentherapie onmogelijk is. De reden hiervoor is dat deze gemuteerde genen namelijk domweg te groot zijn om verpakt te kunnen worden in de beschikbare virale vectoren die nodig zijn voor aflevering van het gen op de juiste plaats in het netvlies. Hier ligt een grote uitdaging voor de onderzoeker. Er is een creatieve oplossing nodig om het gen alsnog in een virale vector te verwerken.

Erwin van Wijk verwacht de eerste studieresultaten van het USH2a Minigenen onderzoek begin 2020 te kunnen publiceren. Van Wijk gaat nu starten met een vergelijkbaar onderzoek voor USH2c, getiteld ’Pre-clinical development of a minigene augmentation therapy for the future treatment of USH2C-associated retinitis pigmentosa’. Nog niet eerder heeft een onderzoeksinstituut het aangedurfd om te starten met de ontwikkeling van een gentherapie voor dit enorme grote USH2C-gen. Stichting Ushersyndroom subsidieert deze 4-jarige studie van Erwin van Wijk (en Erik de Vrieze en Ronald Pennings) voor € 250.000 met behulp van een cofinanciering van CUREUsher en LSBS.

Om deze mijlpaal te vieren verrasten vijf betrokken onderzoekers van het landelijk Expertisecentrum Ushersyndroom van het Radboudumc een zelfde aantal patiënten met een rit op de tandem.

De Medisch Advies Raad (MAR) van Stichting Ushersyndroom beoordeelt deze studie als zeer positief vanwege het veelbelovende vooronderzoek met de USH2a Minigenen, waar wordt aangetoond dat het mogelijk is om minigenen te maken en dat deze ook op de juiste/verwachte manier werkzaam zijn.

Volgens de MAR-leden hebben de aanvragers de juiste kennis, kunde en materieel in huis om de voorgestelde experimenten voor het USH2C-gen (ADGRV1) te doen. Voor zover bekend is bij de MAR-leden, wordt er momenteel geen enkel onderzoek gedaan naar USH2c, terwijl dit de 3de meeste voorkomende vorm van Ushersyndroom is en  ongeveer 40.000 mensen wereldwijd treft.
Cindy Boer (lid van de MAR, Promovendus interne geneeskunde, faciliteit voor menselijke genomica, ErasmusMC en zelf ook getroffen door Ushersyndroom): “In overleg met Erwin van Wijk en Erik de Vrieze heeft de MAR een toevoeging aan dit onderzoeksvoorstel gedaan. Wij willen dat er een vertaalslag gemaakt wordt naar de mens met behulp van menselijke huidcellen. Daarmee kun je onderzoeken of de minigenen zich goed gedragen in menselijke cellen en de eiwitten zich op de juiste wijze uitvouwen. Dit kan soms anders zijn dan bij diermodellen en geeft dan ook een goede indicatie of de gentherapie bij de mens zal werken”.
Het USH2c Minigenen onderzoek is geheel in lijn met de doelstelling van Stichting Ushersyndroom: “In 2025 is Ushersyndroom behandelbaar!”.

De tandems met patiënt en onderzoeker aan boord zullen hun weg gaan vervolgen; een weg die bochtig zal zijn, maar met een vertrouwen in het proces wat hen doet voortstuwen en een behandeling van Ushersyndroom dichterbij zal brengen dan ooit tevoren. Moeilijke wegen leiden tot mooie bestemmingen. 

De CRUSH studie als voorbereiding op toekomstige trials
Eerder dit jaar heeft Stichting Ushersyndroom ook de CRUSH studie van het Radboudumc gefinancierd met co financiering van het Oogfonds en Dr. Vaillantfonds, een studie waarbij onderzoekers het natuurlijk beloop van Ushersyndroom gedetailleerd in kaart zullen brengen. Onderzoekers volgen de patiënten met Ushersyndroom zeer intensief. De verwachting is dat er gedurende een onderzoekstraject van vijf jaar meer kennis zal zijn opgebouwd over het beloop van de doofblindheid bij de verschillende typen Ushersyndroom.
Bij positief resultaat van het nieuwe onderzoek naar Minigenen voor USH2c zal het onderzoeksteam goed zijn voorbereid op een eventueel erop volgende fase 1 / 2 klinische trial.

Tekst: Maartje de Kok
Foto en video: Richard Brusse